带有侧链的紫杉烷类化合物及其制法制造技术

制备带有侧链的紫杉烷类的新方法，该方法包括制备＊唑啉化合物，使＊唑啉化合物与带有直接键连于紫杉烷Ｃ－１３的羟基的紫杉烷偶合，以及使如此形成的带有＊唑啉侧链的紫杉烷上的＊唑啉环开环。本发明专利技术还提供了由本发明专利技术的方法制备的新化合物。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请是本申请人的共同未决申请07/995，443(1992年12月23日申请)的部分继续申请，该未决申请被本文全部引入作为参考文献。本专利技术涉及制备带有侧链的紫杉烷类化合物及其中间体的方法，以及由这些方法制得的新化合物。紫杉烷类化合物是在药物领域中已发现用途的二萜化合物。例如，已发现紫杉醇，具有下列结构的紫杉烷是有效的抗癌剂 其中ph是苯基，Ac是乙酰基和Bz是苯甲酰基。天然存在的紫杉烷类化合物如紫杉醇可在植物中发现并且已从中分离出来。然而，这些紫杉烷类化合物以相当低的含量存在于植物中，因此，例如就紫杉醇而言，需要大量生长缓慢的紫杉树作为化合物的来源。所以本领域在继续研究制备紫杉烷类化合物如紫杉醇及其类似物的合成包括半合成途径以及制备用于制备这些化合物的中间体的途径。本专利技术提供了制备新的带有侧链的紫杉烷类化合物的新的综合方法，该方法包括下列步骤(a)至(e)(a).制备下式Ⅰ的噁唑啉化合物或其盐 其中R1是R5，R7-O-，R7-S-或(R5)(R6)N-;R2是R7-O-，R7-S-或(R5)(R6)N-;R3和R4分别是R5，R5-O-C-(O)-，或(R5)(R6)N-C(O)-;R5和R6分别是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环基;R7是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环基;(b).将式Ⅰ噁唑啉或其盐转化为式Ⅱ噁唑啉或其盐 其中R1、R3和R4如上定义，(c).使式Ⅱ噁唑啉或其盐与具有直接键连于其C-13的羟基的紫杉烷或其盐在偶合剂存在下进行偶合生成下式Ⅲ的带有噁唑啉侧链的紫杉烷或其盐 其中R1、R3和R4如上定义，T是紫杉烷部分，优选式Ⅸ化合物与紫杉烷部分的C-13直接键连;(d).使式Ⅲ带有噁唑啉侧链的紫杉烷或其盐与能够打开式Ⅲ化合物或其盐的噁唑啉环的含水酸反应生成下式Ⅹ的带有侧链的紫杉烷或其盐 其中R1、R3、R4和T如上定义，所述式Ⅹ的胺基的酸盐是通过与所述的开环酸反应生成的;(e).使上述式Ⅹ的带有侧链的紫杉烷或其盐与碱反应生成下式Ⅳ的带有侧链的紫杉烷或其盐 其中R1、R3、R4和T如上定义。另外，本专利技术提供了每一步骤(a)至(e)的各个方法，这些方法均是新方法，本专利技术还提供如下所述的新的式Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅸ和Ⅹ化合物及其盐和水合物。这些化合物的新的前药也包括在本专利技术之中。本专利技术进一步描述如下本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“烷基”或“烷”是指选择性取代的直链和支链饱和烃基，优选在直链中具有1-10个碳原子，最优选低级烷基。典型的未取代的基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、异己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基等。典型的取代基可包括一个或多个下列基团卤、烷氧基、烷硫基、链烯基、炔基、芳基、(例如形成苄基)、环烷基、环烯基、羟基或被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)，取代的氨基甲酰基((R5)(R6)N-CO-，其中R5或R6如上所定义，只是至少R5或R6之一不是氢)、氨基(-NH2)、杂环基、一或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。本文所用术语“低级烷”或“低级烷基”是指如上所述的选择性取代的、在直链中具有1-4个碳原子的烷基。术语“烷氧基”或“烷硫基”分别是指通过氧键(-O-)或硫键(-S-)键连的如上所述的烷基。本文所用的术语“烷氧羰基”是指通过羰基键连的烷氧基。本文所用的术语“烷基羰基”是指通过羰基键连的烷基。本文所用的术语“烷基羰氧基”是指通过羰基键连，接着通过氧键键连的烷基。术语“一烷基氨基”或“二烷基氨基”是指分别被一个或两个如上所述的烷基取代的氨基。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“链烯基”是指在其链中含有至少一个碳一碳双键且优选在直链中具有2-10个碳原子的选择性取代的直链和支链的烃基。典型的未取代的此类基团包括乙烯基、丙烯基、异丁烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基等。典型的取代基可包括一个或多个下列基团卤、烷氧基、烷硫基、烷基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)、取代的氨基甲酰基((R5)(R6)N-CO-，其中R5或R6如上定义，只是至少R5或R6之一不是氢)、氨基(-NH2)、杂环基、一或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“炔基”是指在其链中含有至少一个碳一碳三键且优选在直链中具有2-10个碳原子的选择取代的直链和支链的烃基。典型的未取代的基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基等。典型的取代基可包括一个或多个下列基团卤、烷氧基、烷硫基、烷基、链烯基、芳基、环烷基、环烯基、羟基或被保护的羟基、羧基(-COOH)、烷氧羰基、烷基羰氧基、烷基羰基、氨基甲酰基(NH2-CO-)，取代的氨基甲酰基((R5)(R6)N-CO-，其中R5或R6如上定义，只是至少R5或R6之一不是氢)、氨基(-NH2)、杂环基、一或二烷基氨基或硫羟基(-SH)。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“环烷基”是指优选含有1-3个环并每个环具有3-7个碳原子的选择性取代的饱和环烃环体系。典型的未取代的此类基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环十二烷基、金刚烷基。典型的取代基包括一个或多个如上所述的烷基，或一个或多个如上所述的作为烷基取代基的基团。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“环烯基”是指选择取代的如上所述的环烷基，且还含有至少一个碳一碳双键形成部分不饱和环的基团。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“芳”或“芳基”是指优选含有1个或2个环和6-12个环碳原子的选择取代的碳环芳香基。典型的未取代的基团包括苯基、联苯基和萘基。典型的取代基包括一个或多个优选三个或较少的硝基、如上所述的烷基或如上所述的作为烷基取代基的基团。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“杂环基”或“杂环的”是指在至少一个环中具有至少一个杂原子的选择取代的完全饱和或不饱和的芳香或非芳香的环基，优选在每一环中具有5或6个原子的单环或二环基。例如杂环基在其环中具有1个或2个氧原子，1个或2个硫原子和/或1-4个氮原子。各杂环基可通过其环体系的任一碳原子或杂原子键连。典型的杂环基包括下列基团噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、咪唑基、吡咯烷基、哌啶基、吖庚因基、吲哚基、异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基和苯并呋咱基。典型的取代基包括一个或多个如上所述的烷基，或者一个或多个如上所述的作为烷基取代基的基团。杂环基还包括较小的杂环基如环氧化物和氮丙啶类。本文单独或作为其他基团一部分使用的术语“卤素”、“卤代”或“卤”是指氯、溴、氟和碘。本文所用的术语“紫杉烷部分”是指含有下列核心结构的部分 其核心结构可被取代并且在其环系中可含有乙烯不饱和度。本文所用的术语“紫杉烷”是指含有上述紫杉烷部分的化合物。本文所用的术语“羟(或羟基)保护基”是指能够保护游离羟基的任何基团，在其用于反应之后本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备下式Ⅲ带有＊唑啉侧链的紫杉烷或其盐的方法：＊＊＊ （Ⅲ）其中：Ｒ↑［１］是Ｒ↑［５］，Ｒ↑［７］－Ｏ－，Ｒ↑［７］－Ｓ－或（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）Ｎ－；Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］分别是Ｒ↑［５］，Ｒ↑［５］－Ｏ－Ｃ（Ｏ） －，或（Ｒ↑［５］）（Ｒ↑［６］）Ｎ－Ｃ（Ｏ）－；Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］分别是氢，烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环基；Ｒ↑［７］是烷基，链烯基，炔基，环烷基，环烯基，芳基或杂环基；和Ｔ是通过紫杉烷的Ｃ－１３直接键连 的紫杉烷部分；该方法包括使下式Ⅱ的＊唑啉或其盐：＊＊＊ （Ⅱ）其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］如上定义，与具有直接键连于其Ｃ－１３的羟基的紫杉烷或其盐在偶合剂存在下反应生成式Ⅲ带有上述侧链的紫杉烷或其盐的步骤。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：MA波斯，DJ库塞拉，JL蒙尼奥特，JK托塔特希尔，ID特里富诺维奇，
申请(专利权)人：布里斯托尔迈尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]