9,10-α,α-OH紫杉烷类似物及其制备方法技术

９，１０－α，α－ＯＨ紫杉烷化合物及其生产方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,10－α,α－OH紫杉烷类似物及其制备方法
本专利技术一般地涉及用于治疗癌症患者的化合物。更详细地说，本专利技术涉及新的和有用的紫杉烷类似物以及用于制备该紫杉烷类似物的方法。具体地说，本专利技术涉及，10-α，α-OH紫杉烷类似物、其制备方法、以及可用于其形成的中间体。
技术介绍
已知各种紫杉烷化合物具有抗肿瘤活性。由于这种活性，紫杉烷在科学和医学界受到越来越多的关注，并被认为是癌症化疗剂中特别有前景的家族。例如，诸如紫杉醇和多西紫杉醇的各种紫杉烷对肿瘤的若干不同的变种已表现出有前景的活性，并且进一步的研究表明这些紫杉烷可以具有广泛的有效白血病抗性和肿瘤抑制活性。开发新抗癌药物的一种途径是确定生物活性化合物的优良的类似物和衍生物。复杂分子的不同部分的修饰可能产生新的更好的药物，这些药物具有改善的性能，如增加的生物活性、对已产生多药抗性(MDR)的癌细胞的有效性、更少或程度更小的副作用、改善的溶解特性、更好的治疗特性等。鉴于紫杉烷家族的有前景的抗肿瘤活性，希望研究新的和改善的紫杉烷类似物和衍生物以供癌症治疗之用。一个特别重要的领域是开发具有改善的MDR逆转性能的药物。因此，需要提供用于治疗癌症的具有改善生物活性的新的紫杉烷化合物。还需要提供制备这些化合物的方法。最后，需要用这些化合物来治疗患者的方法，以供癌症治疗方案之用。本专利技术旨在满足这些需要。
技术实现思路
根据本专利技术，提供了用于癌症治疗的新的有用的化合物，这些化合物具有以下化学式 当在本文的整个披露内容中提及化合物时，所考虑的可能的Rx基团和Px基团列于下述表1中表1 考虑的Rx基团和Px基团 具体地说，R1可以是苯基、或叔丁氧基、或甲基巴豆酰基，R2可以是苯基或异丁基，R6可以是O-甲硫基甲基或其它杂取代的醚，P1可以是诸如TBDMS或TES的甲硅烷基保护基团，以及P2可以是诸如TES的甲硅烷基保护基团。根据本专利技术的化合物可以在C-10被单酰化，例如，当R5和R6是羟基、并且R4是R7COO时，其中R7COO具有选自以下结构的化学式 根据本专利技术的化合物可以可选地在7、、和/或10位被单酰化、双酰化、或三酰化。例如，当R4和R5是羟基时，R6可以是R7COO；当R5是羟基时，R4和R6可以都是R7COO；或R4、R5以及R6可以各自是R7COO；其中R7COO是 另外，根据本专利技术的化合物可以具有以下化学式 其中，R1至R4如在上述表1中所定义的，而R8和R各自是H 、烷基、烯基或芳基。根据本专利技术的化合物可以在C10被单酰化，例如，当R4是R7COO时，其中R7COO是 R8可以具体地是H或甲基，而R可以具体为 根据本专利技术的化合物可以具有连接7、-位的丙烯醛(acroline)缩醛基团。例如，提供了具有以下化学式的化合物 其中R4是羟基或CH3COO。考虑的7，-缩醛连接的化合物的另一个实例具有以下化学式 本专利技术还提供了用于形成可用于癌症治疗的化合物的中间体，包括 其中，R2、R4、R8、以及R如在上述表1中所定义，P3是诸如苄氧羰基(CBZ)的NH保护基团，以及R11和R12如在上述表1中分别对R8和R所定义的。本专利技术还提供了用于制备供癌症治疗之用的紫杉烷类似物以及其衍生物的方法。根据本专利技术的一种方法包括提供具有以下化学式的起始化合物 并将起始化合物转化成具有以下化学式的第一紫杉烷类似物 其中R1和R2各自选自H、烷基、烯基、芳基、O-烷基、O-烯基、或O-芳基；R7是烷基、烯基、或芳基；以及P1和P2各自是羟基保护基团； 起始化合物可以被氧化，以形成具有以下化学式的第一中间体化合物 该方法可以进一步包括在C-10位酰化第一紫杉烷类似物的步骤，以形成具有以下化学式的第二紫杉烷类似物 其此后可以被去保护，从而形成具有以下化学式的第三紫杉烷类似物 其中，R1、R2、R7、P1、以及P2如在上述表1中所定义的。可以使用羧酸R7COOH、羧酸卤化物R7COX(例如，酰基氯)、或羧酸酐R7COOCOR7来完成酰化步骤。当P1和P2是诸如TES或TBDMS的甲硅烷基保护基团时，对第二紫杉烷类似物的去保护步骤可以利用四丁基氟化铵(TBAF)一步完成。可替换地，对第二紫杉烷类似物的去保护步骤可以包括在C-7位对第二化合物去保护的第一步骤，从而形成具有以下化学式的第四紫杉烷类似物 然后对第四紫杉烷类似物的2′O位置进行去保护，以形成具有以下化学式的第五紫杉烷类似物 可以利用HF-ACN来完成第一步骤，以及可以利用HF-吡啶来完成第二步骤。可替换地，不对第一紫杉烷类似物进行酰化，而可以在7-O位进行去保护，以形成具有以下化学式的第六紫杉烷类似物 其后，可以在C-7位、C-位、或C-10位酰化第六紫杉烷类似物，以形成具有以下化学式的第七紫杉烷类似物 可以在2′O位置对第七紫杉烷类似物进行去保护，以形成具有以下化学式的第八紫杉烷类似物 可以使用羧酸R7COOH、羧酸卤化物R7COX(例如，酰基氯)、或羧基酐R7COOCOR7来完成第六紫杉烷类似物的酰化步骤。第七紫杉烷类似物在C-2′位置的去保护作用可以利用四丁基氟化铵(TBAF)来完成。根据本专利技术的另一种方法包括提供以下化学式的起始化合物 其中 R1和R2各自选自H、烷基、烯基、芳基、O-烷基、O-烯基、或O-芳基；R7是烷基、烯基、或芳基；以及P1和P2各自是羟基保护基团；起始化合物可以转化成以下化学式的第一紫杉烷类似物 其中R1和R2各自选自H、烷基、烯基、芳基、O-烷基、O-烯基、以及O-芳基；R3是羟基或OP1；R7＝烷基、烯基、或芳基；P1是羟基保护基团。第一紫杉烷类似物可以具有选自以下结构的化学式 然后第一紫杉烷类似物可以被保护为7，-缩醛连接的类似物，以形成以下化学式的第二紫杉烷类似物 其可以具体地具有以下化学式之一 其后，可以使第二紫杉烷类似物的侧链在C-13位断裂，以将第二紫杉烷类似物转化成具有以下化学式的第一中间体化合物 其后，可以用以下化学式的第二中间体化合物酯化第一中间体化合物 从而形成以下化学式的第三紫杉烷类似物 其中R2选自H、烷基、烯基、芳基、O-烷基、O-烯基、以及O-芳基；R4是羟基或R7COO；R7是烷基、烯基、或芳基；R8、R、R11、以及R12各自选自H、烷基、烯基、或芳基；以及P3是NH保护基团。具体地说，R和R12部分可以具体地是 并且，P3可以具体地是苄氧羰基(CBZ)。根据本专利技术的另外一种方法包括将以下化学式的第一化合物 转化成以下化学式的第二化合物 将第二化合物保护为N，O-缩醛，形成以下化学式的第三化合物 以及使第三化合物皂化成具有以下化学式的第四化合物 其中R2、R11、R12和P3如在上述表1中所定义，而R10是诸如甲基或乙基的烷基。最后，本专利技术设计了一种治疗患者癌症的方法，包括给予患者一种药物制剂，该药物制剂包括选定浓度的紫杉烷以及用于其的药用载体，其中，紫杉烷具有以下化学式 及其C-2′S异构体，其中，R1至R如在上述表1中所定义。根据下文结合附图对本专利技术的典型具体实施例进行的详细描述，本专利技术的这些以及其它的目的将更为明了，在附图中附图说明图1是用于形成根据本专利技术的，10-α，α紫杉烷类似物本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有以下化学式的化合物：＊＊＊其中：Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］各自选自Ｈ、烷基、烯基、芳基、Ｏ－烷基、Ｏ－烯基、或Ｏ－芳族基；Ｒ↓［３］是羟基或ＯＰ↓［１］；Ｒ↓［４］和Ｒ↓［５］各自是羟基或Ｒ↓［７］ＣＯＯ；Ｒ↓［６］是羟基、ＯＰ↓［２］、Ｒ↓［７］ＣＯＯ、或醚官能团；Ｒ↓［７］是烷基、烯基、或芳基；Ｐ↓［１］和Ｐ↓［２］各自是羟基保护基团；以及其中，当Ｒ↓［３］是ＯＰ↓［１］；Ｒ↓［４］是羟基；Ｒ↓［５］是羟基；以及Ｒ↓［６］是ＯＰ↓［２］时，Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］不都是苯基。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：詹姆斯D麦克切斯尼，詹姆斯费拉拉，扬齐格穆特，
申请(专利权)人：泰普斯特医药公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]