具有改进的多药抗性活性的新的氨基酸衍生物制造技术

本发明专利技术涉及保持、提高、或恢复细胞对治疗剂或预防剂敏感性的新的化合物。本发明专利技术也涉及含有该化合物的药物组合物。本发明专利技术化合物和药物组合物特别适用于治疗多药抗性细胞，用于预防多药抗性的发展，并用于多药抗性癌症的治疗。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
具有改进的多药抗性活性的新的氨基酸衍生物专利技术
本专利技术涉及保持，提高，或恢复细胞对治疗剂或预防剂敏感性的新的化合物。本专利技术也涉及含有该化合物的药物组合物。本专利技术化合物和药物组合物特别适用于治疗多药抗性细胞，用于预防多药抗性的发展，并用于多药抗性癌症的治疗。专利技术背景影响化学治疗方案药效的主要问题是当细胞暴露于化疗药物时会形成对多种结构不相关药物和治疗剂的抗性。存在170-kDA膜P-糖蛋白(gp-170)过表达时经常发生这种多药抗性。gp-170蛋白质除了存在于癌细胞系中外也存在于一些健康组织质膜中，并且与细菌转运蛋白同源(Hait等，《癌症通讯》(Cancer Communication)，Vol.1(1)，35(1989)；West TIBS，Vol.15，42(1990))。该蛋白质作为输出泵而起作用，通过毒性化学物质的活性挤出而参予药物抗性。尽管该泵的机理还是未知的，但估计gp-170蛋白质通过具有某些化学或物理特性的排斥物质而起作用，如疏水性，存在羰基，或存在谷光甘肽共轭物(参见West)。近来，在H69AR细胞(一种缺乏可检测P-糖蛋白的MDR细胞系)中鉴定了另一种响应多药抗性的蛋白质，MRP(多药抗性相关的蛋白质)(S.P.C.Cole等，《科学》(Science)，258，pp.1650-54(1992))。MRP也已经在其它非P-糖蛋白MDR细胞系如HL60/ADR和MCF-7乳腺癌细胞中检测到(E.Schneider等，《癌症研究》(CancerRes.)，54，pp.152-58(1994)；N.Krishnamachary等，《癌症研究》，53，pp.3658-61(1993))。MRP基因编码190kD膜相关蛋白质，其是ATP结合盒超家族中的一种。MRP显然按P-糖蛋白相同的方式起作用，作为一种泵从细胞中去除天然产-->物药物。MRP的一种可能的生理功能可能是谷光甘肽S-共轭物的ATP依赖性转运(G.Jedlitschky等，《癌症研究(CancerRes.)，54，pp.4833-36(1994)；I.Leier等，《生物化学》(J.Biol.Chem.)，269，pp.27807-10(1994)；Muller等，《美国国家科学院学报》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，91，pp.13033-37(1994))。MRP在临床药物抗性中的作用还有待查清，但显然MRP是响应对抗癌药物的广泛抗性的另一种蛋白质。已经发现给予多种化学制剂可以阻抑多药抗性并恢复药物的感敏性。一些药物已改进了多药抗性细胞对化疗剂的应答性，但它们常伴有不期望的临床副作用(参见Hait等)。例如，尽管广泛被接受的免疫抑制剂环孢菌素A(“CsA”)能敏化一些癌细胞对化疗剂的感敏性(Slater等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)，Vol.54，235(1986))，但需达到的浓度应在已被化疗损害的免疫系统的患者内有效产生明显的免疫抑制(参见Hait等)。另外，使用CsA经常伴随有有害的副作用，包括肾中毒，肝中毒和中枢神经系统失调。类似的，钙转运阻抑剂和钙调蛋白抑制剂两者都敏化MDR细胞，但两者都产生不期望的生理作用(参见Hait等；Twentyman等，《英国癌症杂志》(Br.J.Cancer)，Vol.56，55(1987))。近来已经开发出在MDR细胞敏化方面具有更大临床价值潜力的试剂。这些试剂包括不具有免疫抑制作用的CsA的类似物，如11-甲基-亮氨酸环孢菌素(11-met-leu-CsA)(参见Hait等；Twentyman等)，或在低剂量有效的试剂，如免疫抑制剂FK-506(Epand和Epand，《抗癌药物设计》(Anti-Cancer Drug Design)6,189(1991))。PCT公开WO94/07858公开了一类新的MDR修饰试剂，结构与免疫抑制剂FK-506和纳巴霉素有些类似。尽管有了这些成果，但仍然需要更有效的试剂，其可以用来再敏化MDR细胞对治疗剂或预防剂的敏感性，或者防止多药抗性的发展。专利技术概述本专利技术提供新的化合物，其与现有技术描述的MDR修饰剂相比具有出人-->意料的对保持，提高，或恢复多药抗性(“MDR”)细胞中药物敏感性的改进能力，提供了含有该化合物的组合物和使用它们的方法。本专利技术化合物可以单独使用，或者与其它治疗剂或预防剂结合使用以保持，提高，或恢复药物在尤其是MDR细胞的细胞中的治疗或预防作用，或者防止MDR细胞的发展。根据本专利技术的一个实施方案，这些新的化合物，组合物和方法有益地用来帮助或增强治疗或预防癌症和其它疾病的化疗方案。本专利技术也提供了制备本专利技术化合物的方法和用于这些方法的中间体。专利技术的详细说明本专利技术涉及一类式(I)所示的新的化合物：其中R1，B和D独立地是：Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烷基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烷基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烯基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烯基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；其中所述烷基链中的任何一个CH2基团可以任选地被选自O，S，SO，SO2和NR基团的杂原子取代，其中R选自H，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯基或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和所述含杂原子链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以-->任选地与Ar基团稠合；B和D也可以是氢；J选自(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，和Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；K选自(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，和环己基甲基；X选自Ar，-OR2，和-NR3R4；其中R2具有与R1相同的定义；并且R3和R4独立地具有与B和D相同的定义，或者R3和R4一起形成一个5-7元杂环脂族或芳香环；其中Ar是碳环芳香基团，选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基；或者Ar是杂环芳香基团，选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹嗪基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基；其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地本文档来自技高网...

【技术保护点】
式（Ⅰ）化合物： ＊＊＊ （Ⅰ） 其中Ｒ↓［１］，Ｂ和Ｄ独立地是： Ａｒ，（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，（Ｃ２－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基，（Ｃ５－Ｃ７）环烷基－取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，（Ｃ５－Ｃ７）环烷基－取代的（Ｃ３－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基，（Ｃ５－Ｃ７）环烯基－取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，（Ｃ５－Ｃ７）环烯基－取代的（Ｃ３－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基，Ａｒ－取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，Ａｒ－取代的（Ｃ３－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基； 其中所述烷基链中的任何一个ＣＨ↓［２］基团可以任选地被选自Ｏ，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＮＲ基团的杂原子取代，其中Ｒ选自Ｈ，（Ｃ１－Ｃ４）直链或支链烷基，（Ｃ３－Ｃ４）直链或支链烯或炔基，和（Ｃ１－Ｃ４）桥接烷基，其中桥在氮原子和含杂原子的链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以任选地与Ａｒ基团稠合； Ｂ和Ｄ可以是氢； 条件是Ｒ↓［１］不是氢原子； Ｊ选自（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，（Ｃ３－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基，Ａｒ－取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，Ａｒ－取代的（Ｃ３－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基； Ｋ选自（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，Ａｒ－取代的（Ｃ１－Ｃ６）直链或支链烷基，Ａｒ－取代的（Ｃ２－Ｃ６）直链或支链烯基或炔基，和环己基甲基； Ｘ选自Ａｒ，－ＯＲ↓［２］，和－ＮＲ↓［３］Ｒ↓［４］； 其中Ｒ↓［２］具有与Ｒ↓［１］相同的定义；并且 Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］独立地具有与Ｂ和Ｄ相同的定义，或者Ｒ↓［３］和Ｒ↓［４］一起形成一个５－７元杂环脂族环或芳香环； 其中Ａｒ是碳环芳香基团，选自苯基，１－萘基，２－萘基，茚基，＊基，芴基和蒽基； 或者Ａｒ是杂环芳香基团，选自２－呋喃基，３－呋喃基，２－噻吩基，３－噻吩基，２－吡啶基，３－吡啶基，４－吡啶基，吡咯基，＊唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，２－吡唑吡唑啉基，吡唑烷基，异＊唑基，异三唑基，１，２，３－＊二唑基，１，２，３－三唑基，１，３，４－噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，１，３，５－三嗪基，１，３，５－三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，３Ｈ－吲哚基，二氢吲哚基，苯并［ｂ］呋喃基，苯并［ｂ］噻吩基，１Ｈ－吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，４Ｈ－喹嗪基，喹啉基，１，２，３，４－四氢喹啉基，异喹啉基，１，２，３，４－四氢异喹啉基，肉啉基，２，３－二氮杂萘...

【技术特征摘要】
US 1994-11-16 08/377,2851.式(I)化合物：其中R1，B和D独立地是：Ar，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烷基-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，(C5-C7)环烷基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，(C5-C7)环烯基-取代的(C1-C6)直链或支链基，(C5-C7)环烯基-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；其中所述烷基链中的任何一个CH2基团可以任选地被选自O，S，SO，SO2，NR基团的杂原子取代，其中R选自H，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和含杂原子的链的碳原子之间生成以形成环，其中所述环可以任选地与Ar基团稠合；B和D可以是氢；条件是R1不是氢原子；J选自(C2-C6)直链或支链烷基(C3-C6)直链或支链烯基或炔基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C3-C6)直链或支链烯基或炔基；K选自(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基，Ar-取代的(C2-C6)直链或支链烯基或炔基，和环己基甲基；X选自Ar，-OR2，和-NR3R4；其中R2具有与R1相同的定义；并且R3和R4独立地具有与B和D相同的定义，或者R3和R4一起形成一个5-7元杂环脂族环或芳香环；其中Ar是碳环芳香基团，选自苯基，1-萘基，2-萘基，茚基，薁基，芴基和蒽基；或者Ar是杂环芳香基团，选自2-呋喃基，3-呋喃基，2-噻吩基，3-噻吩基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡咯基，噁唑基，噻唑基，咪唑基，吡唑基，2-吡唑吡唑啉基，吡唑烷基，异噁唑基，异三唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，3，4-噻二唑基，哒嗪基，嘧啶基，吡嗪基，1，3，5-三嗪基，1，3，5-三噻烷基，中氮茚基，吲哚基，异吲哚基，3H-吲哚基，二氢吲哚基，苯并[b]呋喃基，苯并[b]噻吩基，1H-吲唑基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，嘌呤基，4H-喹秦基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，肉啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，1，8-二氮杂萘基，喋啶基，咔唑基，吖啶基，吩嗪基，吩噻嗪基，和吩噁嗪基；其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢，卤素，羟基，硝基，-S3OH，三氟甲基，三氟甲氧基，(C1-C6)直链或支链烷基，(C2-C6)直链或支链烯基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，O-[(C3-C4)直链或支链烯基]，O-苄基，O-苯基，1，2-亚甲基二氧基，-NR5R6，羧基，N-(C1-C5-直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，N，N-二-(C1-C5直链或支链烷基或C3-C5直链或支链烯基)羧酰胺，吗啉基，哌啶基，O-M，CH2-(CH2)q-M，O-(CH2)q-M，(CH2)q-O-M，和CH＝CH-M；其中R5和R6独立地选自氢，(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯或炔基和苄基，M选自4-甲氧基苯基2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，吡唑基，喹啉基，3，5-二甲基异噁唑基，2-甲基噻唑基，噻唑基，2-噻吩基，3-噻吩基和嘧啶基；而且q＝0-2；而且m是0或1。2.权利要求1的式(I)化合物，其中B或D中至少一个独立地代表式-(CH2)r-(Z)-(CH2)s-Ar，其中：r是1-4；s是0-1；Ar如权利要求1所定义；而且每个Z独立地选自CH2，O，S，SO，SO2，和NR，其中R选自氢原子，(C1-C4)直链或支链烷基，(C3-C4)直链或支链烯或炔基，和(C1-C4)桥接烷基，其中桥在氮原子和Ar基之间生成。3.权利要求1或2的(I)化合物，其中Ar选自苯基，2-吡啶基，3-吡啶基，4-吡啶基，咪唑基，吲哚基，异吲哚基，喹啉基，1，2，3，4-四氢喹啉基，异喹啉基，1，2，3，4-四氢异喹啉基，其中Ar可以含有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自氢原子，羟基，硝基，三氟甲基，(C1-C6)直链或支链烷基，O-[(C1-C6)-直链或支链烷基]，-S3OH，卤原子，和NR3R4，其中R3和R4独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，(C3-C6)直链或支链烯基，氢原子，和苄基；或者其中R3和R4一起形成一个5-6元杂环。4.式(II)或(III)化合物：其中J和K独立地选自(C1-C6)直链或支链烷基，或Ar-取代的(C1-C6)直链或支链烷基；每个Ar独立地为权利要求3定义的基团；每个w是1或2。5.式(I′)化合物，其中每一个化合物的B，D，J，K和R1如下定义：化合物        B-       D-   J       K        R    6  4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2-  CH3     PhCH2   4-F-PhCh2-    7  4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2-  CH3     PhCH2     PhCh2-    8  4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2-  CH3     PhCH2   4-Cl-PhCh2-    9  4-Pyr-(CH2)2- 4-Pyr-(CH2)2-  CH3  4...

【专利技术属性】
技术研发人员：RE泽勒，MW哈丁，
申请(专利权)人：沃泰克斯药物股份有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]