新的天冬氨酰基酰胺衍生物和增甜剂制造技术

本发明专利技术提供了一种具有高稳定性、杰出安全性和杰出甜度的低热值增甜剂，新的天冬氨酰基酰胺衍生物，例如Ｎ－α－Ｌ－天冬氨酰基－（１Ｒ，２Ｓ，４Ｓ）－１－甲基－２－羟基－４－苯基己酰胺，Ｎ－α－Ｌ－（Ｎ′－３，３－二甲基丁基天冬氨酰基）－（１Ｒ，２Ｒ，４Ｓ）－１－甲基－２－羟基－４－苯基己基酰胺等等和含有上述衍生物或其盐作为活性成分的增甜剂。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的天冬氨酰基酰胺衍生物和增甜剂本专利技术涉及新的天冬氨酰基酰胺衍生物和其盐以及含有它们作为活性成分的增甜剂。近年来，饮食习惯已有了很大程度的改善，由过量摄取糖引起的肥胖和肥胖所伴随的疾病己引起人们的争议。因此，人们要求开发替代糖的低热值增甜剂。目前广泛使用的增甜剂是天冬酰苯丙氨酸甲酯(Aspartame)，它在安全和甜度性质方面是极好的，然而，它存在一个稳定性的问题。为了改善稳定性和甜度强度，研究了天冬氨酰基酰胺衍生物，它是天冬氨酸和β-氨基-醇的缩合物，并且是没有酯键的。于是，发现了在US4423029、EP0203540A1、J.Med.Chem.，13，1217(1970)或Tetrahedron Letters，35，6891(1994)描述的化合物。期间，在法国专利2697844中描述的其中烷基被引入氨基中的天冬氨酰基二肽衍生物显示甜度的很高的增加程度，然而，这些化合物的稳定性是不令人满意的。本专利技术提供了通过使用容易得到的氨基-醇组分而得到的天冬氨酰基酰胺衍生物和其盐，它显示高水平的安全性的，以及含有它们作为活性成分的低热值增甜剂。为解决上述问题，本专利技术人在天冬氨酰基酰胺衍生物的N-烷基和氨基-醇组分方面进行了刻苦的研究，并随之发现，由如下式(I)表示的天冬氨酰基酰胺衍生物用作增甜剂，它在甜度强度、稳定性和甜度性质方面是极好。这一发现导致本专利技术的完成。R1-NHC1H(CH2COOH)CONH-C2R2R3-C3H(OH)-R4其中R1表示H、含有1至13个碳原子的饱和或不饱和直链或环状烃基或它们的混合烃基；R2和R3分别表示H或选自含有1-6个碳原子的烷基、含有2至7个碳原子的烷氧基烷基、含有2至7个碳原子的羟基烷基、苯基、2-呋喃基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基的取代基；-->当R1表示含有1至13个碳原子的饱和或不饱和直链或环状烃基或它们的混合烃基，R4表示含有1至12个碳原子的烷基或由式(II)或(III)表示的取代基，和当R1是H，R4表示由式(III)表示的取代基：         -(CHR5)n-R6       (II)         -(CH2)mC4HR7R8    (III)其中，在式(II)中，R5表示H或含有1-4个碳原子的烷基，R6表示共含有12个或更少碳原子的3-10元环烷基、环烯基、被烷基取代的环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基或三环烯基，和n表示0或1，和在式(III)中R7和R8分别表示H、含有3-4个碳原子的环烷基、含有1-6个碳原子的烷基、含有2-7个碳原子的烷氧基烷基、苯基、在2-、3-或4-位上带有选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有2-7个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的苯基、在2-和3-位上或在3-和4-位上带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，和m表示0或1；和C1构型是(S)，C2-、C3-和C4-构型(R)、(S)或(RS)。本专利技术新的天冬氨酰基酰胺衍生物是式(I)化合物和它们的盐。在本专利技术中，化合物的盐的实例包括与碱金属，例如钠和钾形成的盐；与碱土金属，例如，钙和镁形成的盐；与胺，例如单乙醇胺形成的盐；与无机酸，例如盐酸和硫酸形成的盐；和与有机酸，例如柠檬酸和乙酸形成的盐。本专利技术的天冬氨酰基酰胺衍生物可通过常规的肽合成方法(Izumiyaet al.，Basis of Peptide Synthesis and Experiments thereof，Ma ruzen，1985年1月20日)得到。即，所需的α-L-天冬氨酰基酰胺可通过首先使氨基-醇与其中在β-位置上的羧酸和氨基是被保护的L-天冬氨酸缩合得到酰胺，然后除去保护基团得到，或首先将其中在β-位置上的-->羧酸和氨基是被保护的L-天冬氨酸转化为活性酯，使该活性酯与氨基醇反应得到酰胺，然后除去保护基团得到。然而，制备本专利技术的化合物的方法并非限制于此。N-烷基天冬氨酰基酰胺衍生物可通过得到具有保护基团的L-天冬氨酸和氨基-醇的酰胺、随后选择性地除去N-保护基团、用醛还原烷基化生成的化合物[A.F.Abdel-Magid et al.，Tetrahedron Letters，31，5595(1990)]，并进一步除去的其余的保护基团制备。即，氨基-醇首先与与其中在β-位置上的羧酸和氨基是被保护的L-天冬氨酸缩合得到酰胺，或首先将其中在β-位置上的羧酸和氨基是被保护的L-天冬氨酸转化为活性酯，和该活性酯随后与氨基-醇反应得到酰胺。选择性地除去该保护天冬氨酰基酰胺的N-保护基团，得到的物质用醛和还原剂[NaB(OAc)3H]进行还原烷基化，然后除去其余的保护基团得到所需的N-烷基-α-L-天冬氨酰基酰胺。N-烷基-α-L-天冬氨酰基酰胺也可以通过用醛和还原剂(例如，披钯炭)进行还原性烷基化得到。然而，形成本专利技术的化合物的方法并不限于此。用于制备本专利技术的化合物的氨基-醇可容易地由作为旋光物质的氨基酸采用参考文献中描述的已知方法制备[TetrahedronLetters，by M.W.Holladay et al.，24，4401(1983)，或Angew.Chem.Int.Ed.Engle.，by M.T.Reets et al.，26，1141(1987)]。然而，在本专利技术中制备氨基-醇的方法并不限制于此。作为感觉评价的结果，可以发现本专利技术的化合物和它们的盐具有强的甜度和类似于糖的甜度质量。例如，N-α-L-天冬氨酰基-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约2500倍，N-α-L-天冬氨酰基-(1R，2S，4R)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约1500倍，N-α-L-天冬氨酰基-(1R，2S，4RS)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约2300倍，N-α-L-(N’-3，3-二甲基丁基天冬氨酰基)-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约5500倍，N-α-L-(N’-3，3-二甲基丁基天冬氨酰基)-(1R，2S，4R)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约3000倍，N-α-L-(N’-2-乙基丁基天冬氨酰基)-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约3000倍，N-α-L-(N’-3-甲基丁基天冬氨酰基)-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的甜度是糖甜度的约4000倍。-->在酸性水溶液中N-α-L-天冬氨酰基-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺的半衰期(在70℃，PH3的磷酸盐缓冲液中)约为289小时，它比天冬酰苯丙氨酸甲酯(半衰期约24小时)稳定得多。此外，N-α-L-天冬氨酰基-(1R，2S，4S)-1-甲基-2-羟基-4-苯基己基酰胺通过给ICR种小鼠口服(2.0g/kg)进行毒性试验，结果发现，在安全方面该化合物没有问题。制备的天冬氨酰基酰胺衍生物的结构和其感觉评价结果示于表1中。R1-NHC1H(CH2COOH)CONH-本文档来自技高网...

【技术保护点】
由式（Ⅰ）表示的新的天冬氨酰基酰胺衍生物：Ｒ↓［１］－ＮＨＣ↑［１］Ｈ（ＣＨ↓［２］ＣＯＯＨ）ＣＯＮＨ－Ｃ↑［２］Ｒ↓［２］Ｒ↓［３］－Ｃ↑［３］Ｈ（ＯＨ）－Ｒ↓［４］ （Ⅰ）其中Ｒ１表示Ｈ、含有１至１３个碳原子的饱和或不饱和直 链或环状烃基或它们的混合烃基；Ｒ２和Ｒ３分别表示Ｈ或选自含有１－６个碳原子的烷基、含有２至７个碳原子的烷氧基烷基、含有２至７个碳原子的羟基烷基、苯基、２－呋喃基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基的取代基；当Ｒ１表示含有１至１３ 个碳原子的饱和或不饱和直链或环状烃基或它们的混合烃基，Ｒ４表示含有１至１２个碳原子的烷基或由式（Ⅱ）或（Ⅲ）表示的取代基，和当Ｒ１是Ｈ，Ｒ４表示由式（Ⅲ）表示的取代基：－（ＣＨＲ↓［５］）↓［ｎ］－Ｒ↓［６］ （Ⅱ）－（ＣＨ↓［２］ ）↓［ｍ］Ｃ↑［４］ＨＲ↓［７］Ｒ↓［８］ （Ⅲ）其中，在式（Ⅱ）中，Ｒ５表示Ｈ或含有１－４个碳原子的烷基，Ｒ６表示共含有１２个或更少碳原子的３－１０元环烷基、环烯基、被烷基取代的环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基或三环烯基 ，和ｎ表示０或１，和在式（Ⅲ）中Ｒ７和Ｒ８分别表示Ｈ、含有３－４个碳原子的环烷基、含有１－６个碳原子的烷基、含有２－７个碳原子的烷氧基烷基、苯基、在２－、３－或４－位上带有选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有１－６个碳原子的烷基、含有 ２－７个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的苯基、在２－和３－位上或在３－和４－位上带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、２－、３－或４－吡啶基、２－或３－呋喃基或２－或３－噻吩基，和ｍ表示０或１；和Ｃ↑［１］构 型是（Ｓ），Ｃ↑［２］－、Ｃ↑［３］－和Ｃ↑［４］－构型（Ｒ）、（Ｓ）或（ＲＳ）。...

【技术特征摘要】
JP 1996-1-12 003651/96;JP 1996-4-1 078718/96;JP 191.由式(I)表示的新的天冬氨酰基酰胺衍生物：R1-NHC1H(CH2COOH)CONH-C2R2R3-C3H(OH)-R4    (I)其中R1表示H、含有1至13个碳原子的饱和或不饱和直链或环状烃基或它们的混合烃基；R2和R3分别表示H或选自含有1-6个碳原子的烷基、含有2至7个碳原子的烷氧基烷基、含有2至7个碳原子的羟基烷基、苯基、2-呋喃基、二亚甲基、三亚甲基、四亚甲基和五亚甲基的取代基；当R1表示含有1至13个碳原子的饱和或不饱和直链或环状烃基或它们的混合烃基，R4表示含有1至12个碳原子的烷基或由式(II)或(III)表示的取代基，和当R1是H，R4表示由式(III)表示的取代基：         -(CHR5)n-R6        (II)         -(CH2)mC4HR7R8     (III)其中，在式(II)中，R5表示H或含有1-4个碳原子的烷基，R6表示共含有12个或更少碳原子的3-10元环烷基、环烯基、被烷基取代的环烷基、环烯基、二环烷基、二环烯基或三环烯基，和n表示0或1，和在式(III)中R7和R8分别表示H、含有3-4个碳原子的环烷基、含有1-6个碳原子的烷基、含有2-7个碳原子的烷氧基烷基、苯基、在2-、3-或4-位上带有选自氟、氯、溴、碘、羟基、含有1-6个碳原子的烷基、含有2-7个碳原子的烷氧基、氰基、硝基、乙酰基、氨基和乙酰氨基的苯基、在2-和3-位上或在3-和4-位上带有亚甲二氧基、三亚甲基或四亚甲基的苯基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基或2-或3-噻吩基，和m表示0或1；和C1构型是(S)，C2-、C3-和C4-构型(R)、(S)或(RS)。2.权利要求1的化合物，其中R1是H，R2是H，R3是甲基，R4是(S)-、(R)-或(RS)-2-苯基丁基，C2-构型是(R)，C3-构型是(S...

【专利技术属性】
技术研发人员：竹本正，网野裕正，中村良一郎，
申请(专利权)人：味之素株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]