本发明专利技术公开了一种具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物及其制备方法，将Ｌ－氨基酸与去甲斑蝥素溶于醇或醇／水体系，加热回流，得到反应液，然后浓缩上述反应液进行，并加入有机溶剂析晶，静置冷却，得到具有光学活性的Ｌ－氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物。本发明专利技术提供的具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物，对人体癌细胞株具有良好的抑制活性；该制备方法简便易行，产物的收率高、纯度好。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别涉及一种具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰 亚胺衍生物及其制备方法。
技术介绍
斑蝥是我国民间治疗肿瘤的一种中药，临床证明其有效成分斑蝥素(Cantharidin)对多种肿瘤具有疗效，但是有比较大的毒副作用，尤其是对泌 尿系统有明显的刺激作用。其结构改造衍生物去甲斑蝥素(Norcantharidin)是我国首先开发的、具有较强抗肿瘤活性、调节免疫作用及独特升白作用的 抗肿瘤药物，目前已经在临床上广泛应用，与斑蝥素相比，其对泌尿系统的 刺激性较小。最新研究表明，去甲斑蝥素是蛋白磷酸酶(Protein Phosphatases)PP2A和PP1的强效抑制剂。蛋白磷酸酶能调控多种生理过 程，是去甲斑蝥素抗肿瘤机制的一个新的作用靶点，该靶点的发现使(去甲) 斑蝥素及其衍生物重新成为抗肿瘤药物研究的热点。2001年，McCluskey研究小组报道了一系列氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍 生物的合成及初步生物活性，其对PP1和PP2A的抑制活性均高于去甲斑 蝥素，其合成方法是在密封试管中，三乙胺的存在下，甲苯溶剂中，等量的 去甲斑蝥素与具有光学活性的氨基酸在20CTC下反应24小时，得到相应氨 基酸的去甲斑蝥酰亚胺衍生物，收率约为8~40%。但是，McCluskey研究 小组没有详细测定并报道这类化合物的光学活性及绝对构型，并且，其合成 方法的实验条件苛刻，氨基酸的手性原子极有可能被消旋化，使其应用受到 限制。自然界中的大量实例及现代科学已证实化合物的光学活性与其生物活 性有密切的内在联系，具有光学活性的化合物各异构体之间的生物活性存在 明显的差异。因此，合成并确定具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生 物是十分重要的。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种操作简便、产率高、纯度好的具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物。本专利技术的另一目的在于提供一种上述具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物的制备方法。本专利技术的目的通过下述技术方案实现本专利技术提供的具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物，具有下述 式(I)结构上述具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物的制备方法，包括下 述步骤(1) 将L-氨基酸与去甲斑蝥素溶于醇或醇和水的混合体系，加热回流，得到含产物的反应液；(2) 将上述反应液进行浓縮，加热反应液至微沸状态，然后加入有机 溶剂进行析晶，静置，冷却，得到具有光学活性的L-氨基酸去甲斑蝥酰亚 胺衍生物。步骤1中，所述L-氨基酸为L-组氨酸、L-精氨酸或L-赖氨酸。 步骤1中，所述醇可以是甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇或叔丁醇；优选为乙醇。步骤1中，所述醇和水的混合体系的体积分数为50%~100%;优选体积分数为95%。歩骤1中，所述L-氨基酸与去甲斑蝥素的摩尔比为1: 1 1.5;优选摩尔比为1: 1.1。步骤2中，所述有机溶剂为丙酮、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、正丁醇或N，N-二甲基甲酰氨；优选有机溶剂为丙酮。 反应过程如式II所示其中，R为或—(，/V 或—(CH2)4NH2<formula>formula see original document page 6</formula>本专利技术与现有技术相比具有如下优点和效果(1) 本专利技术提供的具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物，其 对一些人体癌细胞株具有良好的抑制活性。(2) 本专利技术制备方法条件简便易行，产物的收率高、纯度好。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步详细的描述，但本专利技术的实施方式不 限于此。实施例1: L-组氨酸去甲斑蝥酰亚胺的合成将33 mmol的去甲斑蝥素与30 mmol的L-组氨酸溶于200 ml 95%乙醇水溶液中，加热回流48小时，得到反应液；然后将该反应液浓縮，加热反应液至微沸状态，然后加入适量丙酮(丙酮的用量加至使微沸的反应液达到饱和状态)，静置，冷却，重结晶；结晶母液可继续浓縮、重结晶；多次 重结晶共得到8.88g白色针状晶体，即L-组氨酸去甲斑蝥酰亚胺，收率为 97.0%。M.p.280。C(分解温度)。比旋光度D20= -75.8 (c=0.02507， H2〇)。(即2CTC以钠光为光源， 以水为溶剂，样品的比旋光度是左旋75.8。。)IR (KBr)v: 3469 (N國H)， 3160， 3120， 3006 (C=C-H)， 2965， 2883 (-CH2-)， 1781 (酰亚胺，vasymC=〇)，1708 (酰亚胺，vsymC=0)， 1637 (羧 酸根，vasymC=0)， 1400(羧酸根,vsymC=0)， 1189(C-0-C)cm—1。FAB-MS: m/z=306， +。1H NMR (DMSO-d6 ， 5/ppm, J/Hz): 1.04，(t, 3H， J=6.8Hz), 1.19-1.21'(m, 2H), 1.58-1.61,(m， 4H), 1.80-1.90，(m, 1H)， 2.15-2.30， (m， 1H)' 2.88-2.93, (m， 2H)' 3.01画3.10,(m, 2H), 3.39-3.45,(q， 2H), 4.06-4.10,(dd， 1H), 4.38，(s，1H), 4.65，(s， 2H), 7,49'(s， 1H), 7.75,(s, 2H)， 9.13，(s， 1H)。IR(KBr)v: 3367 (N國H) ， 3176， (C=C-H) ， 2964， 2879 (-CH2-)，1770，(酰亚胺，vasym C=0) ， 1697(酰亚胺，vsym C=0)， 1452(羧酸根, vsymC=0)， "33(C-0-C)cm-1。HRFAB-MS，理论值325.1506， +;测定值325.1503， + (分子式。141"12。1\1405)。实施例5: L-精氨酸去甲斑蝥酰亚胺的合成将45mmo1的去甲斑蝥素与30 mmol的L-精氨酸于200 ml甲醇中，加热回流48小时，得到反应物的溶液；然后将该反应溶液浓缩，加热反应 液至微沸状态，然后加入适量四氢呋喃，静置，冷却，重结晶；结晶母液可继续浓缩、重结晶；多次重结晶共得到8.46 g白色针状晶体，即L-精氨酸 去甲斑蝥酰亚胺，收率为87.0%。实施例6: L-精氨酸去甲斑蝥酰亚胺的合成将40 mmol的去甲斑蝥素与30 mmol的L-精氨酸于250 ml 80%异丙醇水溶液中，加热回流48小时，得到反应物的溶液；然后将该反应溶液浓 縮，加热反应液至微沸状态，然后加入适量丙酮，静置，冷却，重结晶；结晶母液可继续浓縮、重结晶；多次重结晶共得到6.12 g白色针状晶体，即 L-精氨酸去甲斑蝥酰亚胺，收率为63.0%。测试例1: MTT法评价L-氨基酸去甲斑蝥酰亚胺的抗肿瘤活性 取对数生长期的肿瘤细胞，接种于96孔板中，37°C、 5。/。C02孵箱中 培养12h后，加入不同浓度的样品。培养72h，离心弃上清，加入MTT溶 液(5mg/mL)，放置37°C、 5% 。02孵箱中继续培养。4h后离心弃上清， 每孔加入100^iLDMSO，振荡。溶解15min后，用酶标仪490nm测定OD 值本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种具有光学活性的氨基酸去甲斑蝥酰亚胺衍生物，具有下述结构式：＊＊＊。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：邹永，陈大峰，李永强，吴明玮，冼励坚，
申请(专利权)人：中国科学院广州化学研究所，
类型：发明
国别省市：81[中国|广州]
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