新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及医药技术领域，具体涉及一类具有以右化学结构通式的新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物及制备方法与应用。本发明专利技术的化合物对ＡＣＡＴ１／ＡＣＡＴ２有很强的抑制活性，大多数化合物对所选酰基辅酶Ａ胆固醇酰基转移酶（ＡＣＡＴ）的抑制活性均较强。本发明专利技术化合物可以用制备抗动脉粥样硬化的药物组合。更进一步地，其可以作为心绞痛、心肌梗塞、脑梗塞、脑中风、阿耳茨海默氏病、急性冠状综合症、ＰＴＣＡ或支架放置后冠状动脉再狭窄等疾病的预防药或治疗剂。其还可以作为调节皮脂腺机能、抑制皮脂过度生成的治疗剂，用于治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、皮质类固醇导致的痤疮样损害等疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及医药
，具体涉及一类新的磺酰基取代的氧杂蒽酮类ACAT酶抑制活性化合物，以及它们的制备方法与应用。
技术介绍
动脉粥样硬化早已经成为发达国家居民的主要死亡原因。随着我国人民生活水平的提高和饮食结构的改变，该病也已经成为我国主要死亡原因。 目前市场上用于治疗动脉粥样硬化的药物，如降血脂和抗血小板药物存在一些缺陷第一、阻断正常的生理运行所需物质的功能，长期使用会影响机体正常运行。第二，这类药物对肝脏，肾脏功能造成较大的伤害，长期使用会造成疾病。 胆固醇酯在血管大面积的蓄积会产生动脉粥样化病变，形成富脂斑，富脂斑的破坏会形成血栓、产生冠状动脉腔管的堵塞，从而导致急性冠状动综合症、心绞痛、心肌梗塞等疾病。动脉粥样化病变形成的斑块在颈动脉和脑内血管形成则会导致脑梗塞或脑中风。因此这些疾病和动脉粥样硬化、高脂血症紧密相关。近年来的研究发现，酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶(ACAT)可酯化胆固醇，研究表明，如果能特异性地抑制动脉壁的ACAT活性，将可能直接阻断动脉粥样硬化症的发生。已有的研究表明酰胺类，脲类及苯基咪唑类物质有ACAT抑制作用。(参见文献Nissen S.E./Tuzcu E.M./BrewerH B.et al，NEW ENGL.MED.2006 354/12，1) 另外，已有文献报道ACAT抑制剂可以抑制皮脂腺皮脂生成，其可以作为调节皮脂腺机能、抑制皮脂过度生成的治疗剂，用于治疗油性皮肤、痤疮、皮脂溢出、皮质类固醇导致的痤疮样损害等疾病。(参见文献丁德荣，沈竞康，ACAT抑制剂的研究进展，中国新药杂志2005年第14卷第4期) 本专利技术的化合物，以及其对ACAT酶抑制活性未见报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一类具有良好抗酰基辅酶A胆固醇酰基转移酶活性的磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，及其制备方法与应用。 本专利技术提供的一类磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其结构如通式所示 其中M是羟基或甲氧基；优选的是甲氧基 其中Y选自i或ii或iii i.卤素，优选氯； ii.酯基，为甲酯基或乙酯基，优选乙酯基； iii.取代氨基，是单取代氨基或多取代氨基，取代基选自a，b，c或d a.杂环或取代杂环，杂环为常见的五元或六元杂环，为哌啶、嘧啶或丙内酰胺，杂环上取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素，为F、Cl、Br或I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基氨基； b.带杂环或取代杂环的1～4个碳原子的脂肪链，为吡啶乙基、苯丙酰基、呋喃甲酰基或四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为a)卤素，F、Cl、Br或I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基； c.取代苯基，取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为(a)卤素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基； d.带苯环或取代苯环的1～4个碳原子的脂肪链，为苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基或二苯甲基；取代基为(a)卤素，F、Cl、Br、I；或(b)1～6个碳原子的直连或支链烷基；或(c)氰基、硝基、三氟甲基，三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基； 其中所述的1-6个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基、或异戊基。 上述的氧杂蒽酮类化合物，其中的Y为哌啶基，2-甲氧基-N-甲基乙胺基，(S)-1-苯基乙胺基，2-(2-甲氧基苯基)乙胺基，4-三氟甲基苄胺基，N1，N1，N2-三甲基乙胺-1，2-二胺基，1-苄基乙胺基，4-氯-2-甲基-苄胺基，环丙胺基，3，5-二甲基苄胺基，2-苯氧基乙胺基，3-(N，N-二乙基甲酰胺基)哌啶基，环丙胺基，3-甲酸乙酯基哌啶基，4-(2-呋喃甲酰基)-1-哌嗪基，二甲基胺基，2-甲基苄胺基，4-(N，N-二甲基乙酰胺基)-1-哌嗪基，3-(4-甲基哌嗪基)-1-丙胺基，2-甲乙酰胺乙胺基，2-(2，3-二甲基苯基)乙胺基，4-苯基-1，2，3，6-四氢嘧啶基，3-(3，4-二甲氧基苯基)-N-甲基丙烷-1-胺基，(2S，6R)-2，6-二甲基吗啉基，萘-2-胺基，二乙基胺，N1，N1，2-三甲基-1，2-二胺-2丙胺基，4-氟苄胺基，甲基哌嗪基，4-甲基磺酰基苄胺基，二苯基-2-甲胺基，2-苯基-1-丙胺基，4-(1-甲基-4-氯苯基)哌嗪基，4-(2-甲氧基苯基)哌嗪基，2-咪唑-1-乙胺基，4-(3-甲基苯基)哌嗪基，4-(2-嘧啶基)哌嗪基，2-(3-嘧啶基)乙胺基，2-(4-嘧啶基)乙胺基，4-苯基哌啶基，双(2-二甲氧基)乙胺基，(R)-1-苯基乙胺基，3-(二甲基胺基)吡咯基，α-甲基苄胺基3，3-二苯基丙胺基2-乙氧基乙胺基，3-三氟甲基苄胺基，间氟苄胺基，1-(2-(5-甲基)吡嗪基)甲胺基，二苯基甲胺基，2-(3，5-二甲氧基苯基)乙胺基，苯胺基，胺基乙酸乙酯基或2-氟苄胺基。 本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，该方法选自(a)或(b)； (a)当M为甲氧基时，包括以下反应路线 (b)当M为羟基时，包括以下反应路线 上述制备方法中涉及的具体化合物的制备如下 当R为甲基时， (1)制备2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II) 2，4，5-三甲氧基苯甲酸在氯化亚砜存在条件下加热回流4小时生成2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(II)。 (2)制备(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮(IV) 2，4，5-三甲氧基苯甲酰氯与1，3，5-三甲氧基苯在无水三氯化铝存在条件下，室温反应48小时，生成(2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮(IV)。 (3)制备1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(V) (2-羟基-4，5-二甲氧基苯基)-(2，4，6-三甲氧基苯基)-甲酮和四丁基氢氧化胺在水和吡啶中100℃回流反应10小时生成1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮(V)。 (4)制备1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮(VI) 1，3，6，7-四甲氧基-氧杂蒽酮溶解于10ml二氯甲烷中，滴加磺酰氯在室温条件下反应30分钟生成1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮(VI)。 (5)制备目标化合物(VII) 1，3，6，7-四甲氧基-4-磺酰氯-氧杂蒽酮与过量取代胺在1，4-二氧六环中室温反应1小时，生成目标化合物。 当R为羟基时， (6)制备目标化合物(VIII)本文档来自技高网...

【技术保护点】
一类磺酰基取代的氧杂蒽酮类化合物，其结构如通式所示：　　　　＊＊＊　　　　其中Ｍ是羟基或甲氧基；　　　　其中Ｙ选自ｉ或ｉｉ或ｉｉｉ：　　　　ｉ．卤素；　　　　ｉｉ．酯基，为甲酯基或乙酯基；　　　　ｉｉｉ．取代氨基，是单取代氨基或多取代氨基，取代基选自ａ，ｂ，ｃ或ｄ：　　　　ａ．杂环或取代杂环，杂环为哌啶、嘧啶或丙内酰胺，杂环上取代基位于杂环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为（ａ）卤素；或（ｂ）１～６个碳原子的直连或支链烷基；或（ｃ）氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基氨基；　　　　ｂ．带杂环或取代杂环的１～４个碳原子的脂肪链，为吡啶乙基、苯丙酰基、呋喃甲酰基或四氢呋喃甲酰基，杂环上的取代基为ａ）卤素；或（ｂ）１～６个碳原子的直连或支链烷基；或（ｃ）氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；　　　　ｃ．取代苯基，取代基位于苯环的各个位置，是单取代或多取代，取代基为（ａ）卤素；或（ｂ）１～６个碳原子的直连或支链烷基；或（ｃ）氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；　　　　ｄ．带苯环或取代苯环的１～４个碳原子的脂肪链，为苯乙基、苯异丙基、对甲基苯乙基、取代氟，氯的苯乙基或二苯甲基；取代基为（ａ）卤素；或（ｂ）１～６个碳原子的直连或支链烷基；或（ｃ）氰基、硝基、三氟甲基、三氯甲基、三氟甲氧基、苯甲酰基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、氨基；　　　　其中所述的１－６个碳原子的直链或支链烷基是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、叔戊基、仲戊基或异戊基。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：陈万生，吴秋业，胡宏岗，宴菊芳，吴玮峰，叶飞，俞世冲，赵庆杰，但志刚，邹燕，徐建明，柴晓云，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：31[中国|上海]