新的碳代青霉烯衍生物制造技术

＊＊＊ ［Ⅰ］ 如右通式（Ⅰ）表示的化合物，制备所述化合物的方法，以及它们作为抗菌剂的用途：其中Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基或与Ｒ↑［３］键连形成杂环基，Ｒ↑［２］表示氢原子，酯基，碱金属或负电荷，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与其键连的氮原子结合在一起形成杂环基。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
新的碳代青霉烯衍生物
本专利技术涉及新的碳代青霉烯(Carbapenem)(7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸)化合物，含有这些化合物作为活性成分的抗菌剂，以及制备这些化合物的方法。
技术介绍
最近几年，在天然中已发现新的β-内酰胺抗菌物质，它们具有与青霉素和头孢菌素一样的β-内酰胺环，但它们有不同的基本结构。例如，可以提及的是天然得到的碳代青霉烯化合物如由卡特利链霉菌发酵分离得到沙纳霉素(J.Am.Chem.Soc.，Vol.100，p.6491(1978))。沙纳霉素具有优越的广谱抗菌活性和在较大的范围内对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有较强的抗菌活性，因此希望将其开发作为很有用的β-内酰胺药物。然而，沙纳霉素本身化学上不稳定，已经有报道它在体内可能被某种酶如肾脱氢肽酶I(下文简称为DHP-I)分解，而抗菌活性趋于降低，在尿中的回收率也低(Antimicrob.AgentsChemother.，Vol.22，p.62(1982)；ibid.，Vol.23，p.300(1983))。Merck & Co.已经合成了许多沙纳霉素类似物，其目的在于保持沙纳霉素的优越的抗菌活性以及得到良好的化学稳定性。因此，通过将沙纳霉素的氨基进行亚胺甲基化得到的亚胺培南：(5R，6S)-3-[[2-(亚胺甲基氨基)乙基]硫基]-6-[(R)-1-羟基乙基]-7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸一水合物，实际上已被开发作为药物产品(J.Med.Chem.，Vol.22，p.1435(1979))。对于各种类型的细菌，亚胺培南具有的抗菌活性等于或高于沙纳霉素的活性，并且具有β-内酰胺酶抗性。特别是对于绿脓杆菌，其抗菌活性高于沙纳霉素的2-4倍，另外，固体形式或水溶液的亚胺培南的稳定性与沙纳霉素相比得到显著改善。然而，与沙纳霉素一样，亚胺培南在人肾中被DHP-I分解，因此不能表现出对尿道感染的有效治疗作用，因此亚胺培南不能单独给药，必须与DHP-I抑制剂如cilastatin结合给药(J.Antimicrob.Chemother.，Vol.12(Suppl.D)，p.1(1983))。最近几年，亚胺培-->南经常被用于治疗和预防感染病。因此，高度抗二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(它对亚胺培南具有抗性)和抗亚胺培南的绿脓杆菌在临床中增加，对这些抗性细菌亚胺培南不能表现出足够的治疗效果。本专利技术化合物的特征在于在碳代青霉烯骨架的2位上取代有S-C(＝S)N的部分结构，具有该部分结构的碳代青霉烯化合物为在文献中没有公开的新化合物。公开或暗示本专利技术的先有技术仍未发现。β-内酰胺抗菌素对细菌表现出选择性毒性，而对动物细胞没有实质作用，因此，它们作为具有较少副作用的抗菌素，可广泛用于治疗由细菌引起的感染病，并且是非常有用的药物。然而，最近几年，高度耐二甲氧苯青霉素的金黄色葡萄球菌(下文缩写为MRSA)，耐二甲氧苯青霉素的凝固酶阴性的葡萄球菌(下文缩写为MRCNS)和抗性绿脓杆菌作为引起难以治愈的感染病的细菌经常从免疫降低的患者中分离出来，这造成较大的社会问题。另外，最近选择用于抗MRSA的vancomycin对肾的强毒性以及病原体细菌如MRSA和MRCNS的抗性的增加已成为临床上严重的问题。因此，强烈希望开发出对这些抗性细菌具有改善的抗菌活性的抗菌剂，但至今仍未开发出满足这些要求的β-内酰胺抗菌剂。就碳代青霉烯化合物而言，强烈希望开发出对引起难以治愈的感染病的细菌特别是对MRSA和MRCNS具有改善的抗菌活性，对DHP-I具有改善的稳定性，对肾具有较低的毒性以及对中枢神经系统没有副作用的药物。
技术实现思路
本专利技术人进行了细致的研究，目的是提供具有广谱抗菌的和优越的抗菌活性并且进一步是抗DHP-I的新的碳代青霉烯化合物。结果，他们发现了本专利技术的碳代青霉烯化合物为在文献中未公开的新化合物，该化合物在碳代青霉烯骨架的2位上有用如下通式表示的基团：其中R3和R4可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与它们键连的氮原子结合在一起形成杂环基，-->或者该化合物中碳代青霉烯骨架的1位上的取代基R1与R3键连形成杂环基，并且它们对各种革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌具有较强的抗菌活性，从而完成了本专利技术。本专利技术涉及如下通式表示的化合物：其中R1表示氢原子或低级烷基或与R3键连形成杂环基，R2表示氢原子，酯基，碱金属或负电荷，和其中R3和R4可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与其键连的氮原子结合在一起形成杂环基，本专利技术还涉及制备该化合物的方法以及它们作为抗菌剂的用途。本说明书中所提到的符号和术语解释如下：本专利技术化合物具有下式的基本结构：它的系统命名为7-氧代-1-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸，在本说明书中为了方便，将该基本结构称为1-碳代青霉-2-烯-3-羧酸，并且标注上根据在下式碳代青霉烯中普遍使用的数码：-->本专利技术包括基于在碳代青霉烯结构和立体异构体的1-位，5-位，6-位和8-位上的不对称碳原子的旋光异构体。在这些异构体中，优选(5R，6S，8R)构型的化合物，即象沙纳霉素一样的具有(5R，6S)(5，6-反式)立体构型的和其中在8位上的碳原子为R-构型的化合物，或(1R，5S，6S，8R)构型的化合物，此时甲基处于1位。低级烷基是指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基，包括例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基等，其中优选甲基，乙基，叔丁基等。低级环烷基是指具有3-6个碳原子的环烷基，包括环丙基，环丁基，环戊基，环己基等，其中优选环丙基，环丁基等。低级链烯基是指具有2-6个碳原子的直链或支链链烯基，包括例如乙烯基，1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，3-丁烯基，1，3-丁二烯基，2-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，3-己烯基，5-己烯基等。其中优选1-丙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基等。低级炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链炔基，包括2-丙炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，2-戊炔基等，其中优选2-丙炔基，2-丁炔基等。芳基包括例如苯基，萘基，蒽基，菲基等，其中优选苯基和萘基。芳杂环基包括例如吡咯基、噻唑基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、咪唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并吡唑基、喹喔啉基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻二唑基、噻吩基、呋喃基、四唑基等，其中优选吡咯基、噻唑基、苯并噻唑基、噻吩基、呋喃基等。脂肪杂环基是指单环或由2或3个环组成的稠合环的脂肪杂环基，-->它可以是饱和的脂肪杂环基或不饱和的脂肪杂环基。单环的脂肪杂环基的具体实例包括例如杂环基如：其中优选的杂环基例如为：其中特别优选的杂环基例如为：由2或3个环组成的稠合环的脂肪杂环基的实例包括杂环基例如：其中优选的杂环基例如为：-->其中特别优选的杂环基例如为：多环基团是指由2或3个环组成的并且任选含有杂原子的环取代基，包括例如取代基如其中优选的取代基例如：酯基包括例如链烷酰氧基甲基如乙酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
如下通式（Ⅰ）表示的化合物：＊＊＊ ［Ⅰ］其中Ｒ↑［１］表示氢原子或低级烷基或与Ｒ↑［３］键连形成杂环基，Ｒ↑［２］表示氢原子，酯基，碱金属或负电荷，Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、 硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与其键连的氮原子结合在一起形成杂环基。

【技术特征摘要】
JP 1994-9-16 248610/94;WO 1995-6-7 PCT/JP95/011401.如下通式(I)表示的化合物：其中R1表示氢原子或低级烷基或与R3键连形成杂环基，R2表示氢原子，酯基，碱金属或负电荷，R3和R4可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与其键连的氮原子结合在一起形成杂环基。2.根据权利要求1的如下通式(I-a)表示的化合物：其中R1a表示氢原子或低级烷基，R2表示氢原子，酯基，碱金属或负电荷，R3a和R4a可相同或不同，各自表示氢原子或任选含有一个或多个选自氧原子、硫原子和氮原子的杂原子的烃基，或它们与其键连的氮原子结合在一起形成杂环基。3.根据权利要求1的化合物，其中烃基为下式表示的烃基：(CH2)m-X-(CH2)n-R5其中R5表示氢原子或可各自均任选含有一个或多个取代基的低级烷基、低级环烷基、低级链烯基、低级炔基、芳基、芳杂环基、脂肪杂环基或多环基，X表示单键、氧原子、硫原子、亚磺酰基、磺酰基、NR6、SO2NR6、N(R6)SO2NR7、N(R6)SO2、CH(OR6)、CONR6、N(R6)CO、N(R6)CONR7、N(R6)COO、N(R6)CSO、N(R6)COS、C(R6)＝CR7、C≡C、CO、CS、OC(O)、OC(O)NR6、OC(S)NR6、SC(O)、SC(O)NR6或C(O)O(其中R6和R7各自表示氢原子或任选取代的低级烷基)，m和n相同或不同，各自表示0-10。4.根据权利要求1的化合物，其中杂环基为饱和或不饱和的3-14元单环或饱和的或不饱和的3-14元稠合环或由2个或3个环组成的组合环，其中氮原子可被季铵化，并且所述环...

【专利技术属性】
技术研发人员：中川晋，大岳宪一，清永秀雄，山田耕司，常名英毅，冈田茂满，小川昌之，今村英朗，牛嶋良辅，中野真人，
申请(专利权)人：万有制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]