含有增加活性化合物生物利用度的胆汁盐和缓冲剂的药物组合物制造技术

本发明专利技术组合物含有胆汁盐和可将肠内ｐＨ调整到７．５－９的缓冲剂如碳酸盐或碳酸氢盐，它能够在使毒性副作用（胆汁盐通常都伴有毒副作用）最小的同时增加活性分子的生物利用度。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
含有增加活性化合物生物利用度的胆汁盐和缓冲剂的药物组合物本专利技术涉及一种药物组合物，特别是通常不易被胃肠道吸收的蛋白质，肽类和其它活性分子的口服组合物。多年的医疗实践已经使用或建议使用许多用于治疗或预防多种疾病或病症的生物活性物质。最为人知的但不是唯一的处方生物活性蛋白质是胰岛素，它被用于控制糖尿病。其它生物活性蛋白质包括生长因子，白介素和降钙素，非蛋白质生物活性物质包括低聚核苷酸和多糖类。一种最容易的给药方法是口服。这种可以使用糖浆，酏剂，片剂，胶囊剂，颗粒剂，粉剂或其它任何常用制剂形式的给药途径通常是简单且直接的，并且对于患者来说经常是最少不便和痛苦的给药途径。然而，不幸的是，当口服大多数这类物质时，它们极不易被吸收。首先，蛋白质类药物和其它生物活性物质的优选给药途径是使这些物质通过胃，而胃是许多物质包括蛋白质不适应的环境。由于胃的酸性，水解和蛋白酶解环境已经有效地将蛋白质类物质消化为氨基酸和寡肽类，然后进行合成代谢，因此，很难想象，如果简单地采用口服给药，多种生物活性蛋白质类物质中能否有或能有几种在通过胃时幸存下来而在小肠中被身体吸收。采用肠包衣制剂可使其不受胃酸环境的侵蚀，但尽管如此，相对大的分子如肽类和蛋白质类也很难在小肠内被身体吸收。结果，对许多糖尿病患者来说，许多蛋白质类药物必须经非肠道给药，即经常用皮下，肌内或静脉内注射方式给药，因而，患者要承受由此带来的所有不便，缺点和困难。这不是孤立的问题，因为需要用蛋白质类物质控制疾病是非常普遍的。例如，在世界上许多国家有大量的糖尿病患者，而且有许多其它疾病需要使用蛋白质类化合物或其它大分子来治疗。骨质疏松症是另一种能用蛋白质(在此情况下使用降钙素)治疗的疾病，而且，蛋白生长激素可用于治疗侏儒症。-->因此，明显地需要一种蛋白质和其它大分子类药物制剂，它们可以口服，并且提供可接受的活性物质的生物利用度。已知，当药物活性化合物与某些胆汁盐一起给药时，它们的生物利用度增加。柯开米(Kakemi)等人曾讨论过这个问题，[《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull，)18(2)275-280(1970)]，他认为当多种物质与牛磺胆酸盐或甘胆酸盐一起给药时，能增加其生物利用度。柯几玛(Kojima)等人的进一步实验[《化学药物通讯》(Chem.Pharm.Bull)，25(6)1243-1248(1977)]说明胆酸钠能增加多种物质的吸收，但也加速细胞膜部分的释放。另外，在现有技术的一些其它文献中是用胆汁盐作为吸收增强剂，其中包括GB-A-22444918，它告诉我们，当促生长素抑制素与胆酸衍生物如鹅胆酸或乌索脱氧胆酸一起给药时，促生长素抑制素的生物利用度可以得到改善。据信，胆汁盐改进生物活性物质的吸收是由于它们作用于表皮细胞的细胞膜。细胞膜变得更容易透过可能是由于胆汁盐的去垢作用从细胞膜上除去了脂，并且使它们变得更易流动。一种理论认为，细胞膜增加通透性能使活性物质穿过表皮细胞。此外，由于细胞膜通透性增加引起的细胞质钠或钙水平的改变，可能会改变表皮细胞的细胞骨架结构，这将导致紧密连接完整性的变化，从而使活性物质能够穿过细胞间的间隙。不论何种机理，似乎都表明，增加细胞膜通透性会使吸收增加。然而，包含胆汁盐的药物制剂总是有问题，因为，当使用需要量的胆汁盐以改进生物利用度时，它们具有不可接受的高毒性。有人已经指出，与胆汁盐接触的表皮细胞的通透性增加会增加离子流进或流出细胞。为使这些细胞保持存活，细胞内离子如钠，钾和钙离子的浓度必须保持在相对窄的范围内，并且该范围可能是由于胆汁盐的存在引起的离子流动增加而使细胞内离子浓度超出细胞存活的范围。因此，用胆汁盐作为吸收增强剂的问题是它们总被认为具有不可接受的低治疗指数。在整个说明书中使用的术语“治疗指数”指下列之比：毒性剂量：增强吸收剂量因此，能够减小胆汁盐毒性且有效地增加胆汁盐在某点的治疗指数是极为有用的，在该点胆汁盐可被用于药物组合物而没有不可接受的毒副作-->用。本专利技术第一方面是提供一种药物和/或兽医用组合物，该组合物含有生物活性物质，胆汁酸或盐以及一种将肠内pH调节到7.5-9的缓冲剂。WO-A-9012583公开了含有活性成份，胆汁盐和胆汁附加成份的药物组合物。然而该文献认为可能只有附加成份在这种组合物中是有用的，这种附加成份是附加胆汁盐和胆汁脂，特别是磷脂。虽然碳酸氢盐(本专利技术优选的pH调节剂)是胆汁的一个组分，但在WO-A-9012583中没有提到碳酸氢盐，很明显，碳酸氢盐没被指望作为含有胆汁盐和药物活性剂的组合物的有用成份。因此，碳酸氢盐或其它pH调节剂在有效增加胆汁盐治疗指数方面的作用在该已有文献中肯定没有公开。应该理解，在本专利技术中术语“胆汁盐”和“胆汁酸”可以交换使用，因为，无论是盐或其相应的酸是否存在，都将取决于周围环境的pH值。因此，本专利技术固体制剂既可以包含胆汁盐，也可以包含胆汁酸。但是，如果药用组合物经常是使用胆汁酸，则其pH要能够使胆汁酸在溶液中被转化成盐的形式。当本专利技术组合物使用胆汁盐时，优选有适当的平衡离子存在，如钠或钾。还可以使用，例如，铵离子，但不作为优选离子。胆汁盐是天然产生的表面活性剂。它们是一组具有基于胆甾烷酸的普通“骨架”结构的化合物，在所有哺乳动物和高等蔬菜中都发现有胆甾烷酸。胆汁盐可以是一，二或三羟基化物；它们通常包含一个3α-羟基，而其它羟基，最常见的是在C6，C7或C12，既可以在分子平面的上方(β)也可以在下方(α)。在这类化合物中所说胆汁盐包括在带有作为伯侧链部分的羧基的两亲多元甾醇中。在哺乳动物中它们最普通的实例来自于胆甾醇代谢，而且被发现于胆汁，并以衍生物形式存在于整个肠道。在本说明书中，该术语也可以用于天然产生胆汁盐的合成类似物，因为它们也表现出类似的生物作用。或用于微生物衍生分子，如梭链孢酸及其衍生物。胆汁盐既可以是非结合的也可以是结合的。术语“非结合的”指其中伯侧链有单个羧基的胆汁盐，该羧基在端位且未被取代。非结合胆汁盐的实-->例包括胆酸盐，乌索脱氧胆酸盐，鹅脱氧胆酸盐和脱氧胆酸盐。结合胆汁盐是其中伯侧链有一个取代羧基的胆汁盐。取代基通常是通过氮原子连到胆汁盐的羧基上的氨基酸衍生物。结合胆汁盐的实例包括牛磺胆酸盐，甘胆酸盐，牛磺脱氧胆酸盐和甘脱氧胆酸盐。在单剂量制剂中胆汁酸的含量取决于所选的具体胆汁酸，以及胆汁酸在肠道内水性流体中的溶解度和溶解范围。对于鹅脱氧胆酸和大多数其它酸，该含量应在10mg-1g范围内，优选20-200mg，最优选30-100mg。对于脱氧胆酸，考虑到它活性稍大，因此该含量的最大值一般不超过500mg。许多动物(尤其是人和其它哺乳动物)的肠道对中性以下的pH有天然适应作用。本专利技术组合物含有将肠道的pH调节到pH7.5-9的缓冲剂。该试剂既可以依靠其本身的化学性质或通过控制用量，但通常是依靠两者“适应性地”调节pH值。对肠道来说，最佳pH是调节到7.8-8.3的范围。如果在本专利技术中可以成功地使用简单的缓冲剂来调节肠道的pH为上述指定范围，那么最好该pH调节剂还有缓冲肠道pH至上述范围的能力。这样就可以得到更长的持续药效，这在许多场合是需要的。而且，缓冲剂有更大的适应患者与患者本身肠道pH之间差别的能力，以及对本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种药用和／或兽用组合物，包括生物活性物质，胆汁酸或盐，以及将肠内ｐＨ调至７．５－９的缓冲剂。

【技术特征摘要】
GB 1994-8-31 9417524.71.一种药用和/或兽用组合物，包括生物活性物质，胆汁酸或盐，以及将肠内pH调至7.5-9的缓冲剂。2.权利要求1的组合物，其中缓冲剂将肠内pH调至7.8-8.3。3.权利要求1或2的组合物，其中存在可溶性平衡离子。4.权利要求1，2或3的组合物，其中胆汁酸或盐是非结合的。5.权利要求4的组合物，其中胆汁酸或盐是鹅脱氧胆酸或乌索脱氧胆酸或它们的盐。6.权利要求1，2或3的组合物，其中胆汁酸或盐是结合的。7.权利要求1-6中任一组合物，其中pH调节剂适于将肠内pH调整到所述范围。8.权利要求7的组合物，其中缓冲剂含有碳酸根和/或碳酸氢根离子。9.权利要求8的组合物，其中碳酸氢根或碳酸根的浓度至少约为0.1M。10.权利要求8或9的组合物，其中含有当将单位剂量组合物分散于10ml水中时足以使碳酸氢根或碳酸根浓度至少达到0.045M的碳酸氢根或碳酸根离子。11.权利要求1-10中任一组合物，其中pH调节剂本身含有胆汁酸或盐。12.权利要求1-11中任一组合物，其中包括钙离子螯合剂如二-或三-羧酸盐，例如，柠檬酸盐，乙二...

【专利技术属性】
技术研发人员：RRC纽，
申请(专利权)人：科特克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]