抑制血小板衍生生长因子和/或p561ck酪氨酸激酶的喹啉和喹喔啉化合物制造技术

本发明专利技术涉及能抑制血小板衍生生长因子或ｐ５６↑［ｌｃｋ］酷氨酸激酶活性的喹啉／喹喔啉化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗患有或易患与细胞分化，增殖，胞外基质生成，介质释放和／或Ｔ细胞激活和增殖有关的不适／疾病的患者方面的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
抑制血小板衍生生长因子和/或p56的制作方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及应用喹啉/喹喔啉化合物抑制细胞增殖和/或细胞基质生成和/或细胞移动(趋化作用)和/或T细胞激活和增殖的方法，其中所用化合物是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。细胞信号传导通过包括细胞-细胞接触或细胞-基质接触或胞外受体-底物接触在内的相互作用系统介导。胞外信号通常经过酪氨酸激酶介导的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，其中磷酸化事件能够影响与细胞膜结合的信号传导复合物下游的底物蛋白。一组特异性的受体-酶如胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于含酪氨酸残基的底物蛋白质的有效酶-介导磷酸化，需要酶的自磷酸化作用。已知这些底物会负责多种细胞事件，举几个例子来讲，包括细胞增殖、细胞基质生成、细胞迁移和编程性细胞死亡。据认为，许多疾病状态是由细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或调控不良的编程性细胞死亡所致。这些疾病状态涉及多种类型细胞，且包括这样一些病症，如白血病、癌症、恶性胶质瘤、牛皮癣、炎症性疾病、骨病、纤维变性病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉、肾动脉血管成形术后的再狭窄或纤维增生性疾病如关节炎，肺、肾和肝纤维性变性。此外，冠状动脉分流术所致的非控性细胞增殖性疾病。据信，抑制酪氨酸激酶活性对细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或难以调控的编程性细胞死亡的控制非常有效。同样还已知某些酪氨酸酶抑制剂能够与多于一种类型的酪氨酸激酶相互作用。一些酪氨酸激酶是维持人体正常功能所必需的。例如，在大多数正常情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，对于以细胞增殖和/或细胞基质生成和/或细胞移动(趋化作用)为特征的疾病(如再狭窄)的选择性治疗，能够以低于有效抑制胰岛素受体激酶所需浓度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物提供了一种有价值的药剂。本专利技术涉及调整和/或抑制细胞信号传导、细胞增殖、胞外基质生成、趋化作用的方法，还涉及控制异常细胞生长和细胞炎症性应答的方法。更具体讲，本专利技术涉及取代喹喔啉化合物的用途，通过有效地抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性，这些化合物对分化、增殖或介质释放具有选择性抑制作用。2.报道进展大量文献报道中都介绍了对酪氨酸激酶受体酶(如EGF-R或PDGF-R)或非受体胞质酪氨酸激酶(如v-abl， p56lck或c-src)具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂。最近，Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(8)，805)以及Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)在他们的综述中分别概述了有关酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。另外，Law和Lydon也概述了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌效力(新兴药物改良药物的开发(Emerging DrugsThe Prospect For Improved Medicines)1996，241-260)。已知的PRGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1994，37，2129)和Dolle等(药物化学杂志1994，37，2627)报道的喹啉基抑制剂。近来Traxler等(EP 564409)、Zimmerman，J.；和Traxler，P.等(生物有机与药物化学通讯(Biorg.&Med.Chem.Lett.) 1996，6(11)，1221-1226)以及Buchdunger，E.等(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)都报道了一类苯基氨基-嘧啶-基抑制剂。尽管在此领域中取得了这些进展，但由这些种类化合物制成的药剂还没有被批准用于治疗人类增殖疾病。再狭窄的多因素疾病与PDGF和PDGF-R之间的相关性在许多科学文献中早已确认。然而，近年来有关肺纤维变性疾病(Antoniades，H.N.等，临床研究杂志(J.Clin Invest.)，1990，86，1055)、肾和肝脏的纤维变性疾病(Peterson，T.C.肝脏学(Hepatology)，1993，17，486)的研究进展也说明PDGF和PDGF-R起一定作用。例如，如Shultz等(美国生理学杂志(Am.J.Physiol)，1988，255，F674)和Floege等(临床和实验免疫学(Clin.Exp.Immun.)1991，86，334)所述，肾小球性肾炎是肾衰竭的主要病因，并且已确定PDGF是肾小球系膜细胞体外的有效促分裂原。Thornton，S.C.等(临床和实验免疫学，1991，86，79)报道了TNFα-和PDGF(由类风湿性关节炎病人提供)是参与滑液细胞的增殖的主要细胞因子。此外，已经识别出一些特殊肿瘤细胞种类(参见Silver，B.J.生物因子(BioFactors)，1992，3，217)，如成胶质细胞瘤和卡波济氏肉瘤，它们过度表达PDGF蛋白或其受体，从而导致癌细胞通过自分泌或旁分泌机制失控生长。因此，可以预料，PDGF酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗各种表面上看来不相关但在病因学上都与PDGF和/或PDGF-R有关的人类疾病。Hanke等(炎症研究(Inflamm.Res.)，1995，44，357)和Bolen与Brugge(免疫学年度综述(Ann.Rev.Immunol.)，1997，15，371)都评述了不同非受体型酪氨酸激酶如p56lck(以下简称“Lck”)在涉及T细胞激活和增殖的炎症相关病症中的作用。这些炎症性疾病包括变应性、自身免疫病、类风湿性关节炎和移植排斥。最近，另一篇综述概述了包括具有Lck抑制活性的化合物在内的各类酪氨酸激酶抑制剂(Groundwater等，药物化学进展(Progress inMedicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制剂包括一些天然产物，它们通常为非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，如星形孢菌素、金雀异黄素、某些黄酮类和制表菌素。近来还报道了虎刺醇是Lck的低纳摩尔抑制剂(Faltynek等，生物化学(Biochemistry)，1995，34，12404)。合成Lck抑制剂的实例包括一系列二羟基-异喹啉抑制剂，据报道它们具有低微摩尔至亚微摩尔活性(Burke等，药物化学杂志，1993，36，425)；和活性较低的喹啉衍生物(Lck的IC50为610微摩尔)。研究人员还公开了一系列在微摩尔-亚微摩尔低浓度范围内能抑制Lck的4-取代喹唑啉化合物(Myers等，WO95/15758和Myers等，生物有机和药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，1997，7，417)。辉端的科研人员(Hanke等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1996，271，695)公开了两种分别称作PP1和PP2的特异性吡唑并嘧啶抑制剂，它们对Lck和Fyn(另一种Src族激酶)具有低至纳摩尔级的功效。关于喹啉或喹喔啉基化合物，还没有报道过这一方面的Lck抑制剂。因此，可以预料，抑制Lck酪氨酸激酶活性的喹啉本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其Ｎ－氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药或其可药用盐：＊＊＊ （Ⅰ）其中：Ｘ为Ｌ↓［１］或Ｌ↓［２］Ｚ↓［２］；Ｌ↓［１］为（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｒ］或（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｍ］－Ｚ↓［ ３］－（ＣＲ↓［３′ａ］Ｒ↓［３′ｂ］）↓［ｎ］；Ｌ↓［２］为（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｐ］－Ｚ↓［４］－（ＣＲ↓［３′ａ］Ｒ↓［３′ｂ］）↓［ｑ］或亚乙烯基；Ｚ↓［１］为ＣＨ或Ｎ；Ｚ↓［２］为任选取代的环烷基，任选取代 的环烯基，任选取代的杂环基或任选取代的杂环烯基；Ｚ↓［３］为Ｏ，ＮＲ↓［４］，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｚ↓［４］为Ｏ，ＮＲ↓［４］，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］或价键；ｍ为０或１；ｎ为２或３，且ｎ＋ｍ＝２或３；ｐ和ｑ独立地为０ ，１，２，３或４，并且当Ｚ↓［４］为价键时，ｐ＋ｑ＝０，１，２，３或４，而当Ｚ↓［４］不为价键时，则ｐ＋ｑ＝０，１，２或３；ｒ为２，３或４；Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］独立地为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰 氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－，或者Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］之一为氢或卤素，而另一个为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－；Ｒ↓［１ｃ ］为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，卤素，氰基，Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－；Ｒ↓［３ａ ］，Ｒ↓［３ｂ］，Ｒ↓［３′ａ］和Ｒ↓［３′ｂ］独立地为氢或烷基；Ｒ↓［４］为氢，烷基或酰基；和Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为氢或烷基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。...

【技术特征摘要】
US 1997-5-28 8/864,455;US 1997-11-18 8/972,6141.式I化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药或其可药用盐其中X为L1或L2Z2；L1为(CR3aR3b)r或(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q或亚乙烯基；Z1为CH或N；Z2为任选取代的环烷基，任选取代的环烯基，任选取代的杂环基或任选取代的杂环烯基；Z3为O，NR4，S，SO或SO2；Z4为O，NR4，S，SO，SO2或价键；m为0或1；n为2或3，且n+m＝2或3；p和q独立地为0，1，2，3或4，并且当Z4为价键时，p+q＝0，1，2，3或4，而当Z4不为价键时，则p+q＝0，1，2或3；r为2，3或4；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而另一个为任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R1c为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，卤素，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R3a，R3b，R3′a和R3′b独立地为氢或烷基；R4为氢，烷基或酰基；和R5和R6独立地为氢或烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。2.权利要求1的化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物，其前药、或其可药用盐，其中L1为(CR3aR3b)m-Z3-(CR3′aR3′b)n；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2为任选取代的环烷基，任选取代的环烯基或任选取代的杂环基；Z4为O和NR4；m为0；n为2或3，p+q＝0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基或R5R6N-，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，而另一个为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基或R5R6N-；R1c为氢，任选取代的烷基或任选取代的烷氧基；R3a，R3b，R3′a和R3′b独立地为氢或低级烷基；R4为氢；和R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基。3.权利要求1的化合物，或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药、或其可药用盐，其中X为L2Z2；L2为(CR3aR3b)p-Z4-(CR3′aR3′b)q；Z2任选取代的环烷基或任选取代的环烯基；Z3为O和NR4；p为0；q为0或1；R1a和R1b独立地为任选取代的烷基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基或任选取代的杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素，R1c为氢；R3′a和R3′b独立地为氢；和R4为氢。4.权利要求1的化合物，其中L1为低级烷基。5.权利要求1的化合物，其中Z1为CH。6.权利要求1的化合物，其中Z1为N。7.权利要求1的化合物，其中Z2为任选取代的环烷基。8.权利要求1的化合物，其中Z2为烷基取代的单环环烷基。9.权利要求1的化合物，其中Z2为甲基环戊基或甲基环己基。10.权利要求1的化合物，其中Z2为多环环烷基。11.权利要求1的化合物，其中Z2为[2.2.1]二环庚基(降冰片基)或[2.2.1]二环辛基。12.权利要求1的化合物，其中Z2为任选取代的环烯基。13.权利要求1的化合物，其中Z2为环戊烯基和环己烯基。14.权利要求1的化合物，其中Z2为[2.2.1]二环庚烯基(降冰片烯基)或[2.2.2]二环辛烯基。15.权利要求1的化合物，其中p和q均为0。16.权利要求1的化合物，其中p+q＝1。17.权利要求1的化合物，其中Z4为O。18.权利要求1的化合物，其中Z4为O，且p和q均为0。19.权利要求1的化合物，其中Z4为O，且p+q＝1。20.权利要求1的化合物，其中Z4为NR4。21.权利要求1的化合物，其中Z4为NR4，且p和q均为0。22.权利要求1的化合物，其中Z4为NR4，且m+n＝1。23.权利要求1的化合物，其中Z4为S。24.权利要求1的化合物，其中Z4为S，且p和q均为0。25.权利要求1的化合物，其中Z4为S，且p+q＝1。26.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b独立地为羟基任选取代的低级烷基，羟基，低级烷氧基，环烷氧基，杂环氧基，或者R1a和R1b之一为氢或卤素。27.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b独立地为杂环基羰氧基或任选取代的低级烷氧基。28.权利要求1的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。29.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b为低级烷基。30.权利要求1的化合物，其中低级烷基为甲基或乙基。31.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为卤素。32.权利要求1的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且卤素为氯或溴。33.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷基，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基。34.权利要求1的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且低级烷基为甲基或乙基。35.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为环烷氧基。36.权利要求1的化合物，其中低级烷氧基为甲氧基或乙氧基，且环烷氧基为环戊氧基或环己氧基。37.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为氢，而R1a和R1b中的另一个为低级烷氧基，环烷氧基或杂环氧基。38.权利要求37的化合物，其中的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。39.权利要求37的化合物，其中的环烷氧基为环戊氧基或环己氧基。40.权利要求37的化合物，其中的杂环氧基为呋喃氧基。41.权利要求1的化合物，其中R1c为氢，低级烷基或低级烷氧基。42.权利要求41的化合物，其中的低级烷氧基为甲氧基或乙氧基。43.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b为任选被烷氧基，杂环基，羧基，烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基。44.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为未取代的低级烷氧基，而R1a和R1b中的另一个为被烷氧基、杂环基、羧基、烷氧羰基或氨基甲酰基取代的低级烷氧基。45.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b之一为甲氧基，而R1a和R1b中的另一个为[1，4′]-联哌啶-1′-基羰氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-吗啉基)乙氧基，2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基，羧基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，氨基羰基甲氧基，N-甲基氨基羰基甲氧基或N，N-二甲基氨基羰基甲氧基。46.根据权利要求1的化合物，所述化合物为3-环己氧基-6，7-二甲氧基喹啉；2-环己基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；外-二环[2.2.1]庚-2-基-(6-氯-7-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；外-二环[2.2.1]庚-2-基-(7-氯-6-甲氧基喹喔啉-2-基)胺；二环[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲基喹喔啉-2-基)胺；2-环庚基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-环戊基氨基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-环己基氨基-6-甲氧基喹喔啉；3-氨基环己基-6，7-二甲氧基喹啉；(6，7-二甲氧基-喹啉-3-基)-顺式-(3-(R)-甲基-环己基)胺；2-环己基氨基-6-甲氧基-7-溴-喹喔啉盐酸盐；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-顺式/反式-(3-(R)-甲基-环己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-反式-(3-(R)-甲基-环己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-顺式-(3-(R)-甲基-环己基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-(3-甲基-环戊基)-胺；环己-3-烯基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2，7-双-环己氧基-6-甲氧基-喹喔啉；环己基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基甲基)-胺；(6，7-二甲氧基喹啉-3-基)-异丁基胺；环己基-(6-甲氧基-7-吗啉-4-基-喹喔啉-2-基)-胺；(±)-二环[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；环己基-(6，8-二甲基-喹喔啉-2-基)-胺；内-二环[2.2.1]庚-2-基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(4-甲氧基-环己基)-胺；外-二环[2.2.1]庚-2-基-(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；外-2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二环[2.2.2]辛-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；内-2-(二环[2.2.1]庚-2-基氧基)-6，7-二甲氧基-喹喔啉；外-2-(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；(二环[2.2.1]庚-5-烯-2-基氧基)-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-环己氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；2-环戊硫基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-环戊氧基-喹喔啉；2-环戊基甲氧基-6，7-二甲氧基喹喔啉；6，7-二甲氧基-2-四氢吡喃-4-氧基-喹喔啉；外，外-6，7-二甲氧基-2-(5，6-环氧-二环[2.2.1]庚烷-2-基氧基)喹喔啉；顺式/反式-4-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基氧基)-环己烷羧酸；6，7-二甲氧基-2-(4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：MR迈尔斯，W贺，AP斯帕达，MP马圭尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]