氰基亚氨基喹喔啉衍生物制造技术

如通式（Ⅱ）表示的氰基亚氨基喹喔啉衍生物，它可以用作由于谷氨酸受体过度兴奋而产生的疾病的预防剂或治疗剂，其中Ｘ和Ｙ各自独立地是Ｏ或ＮＣＮ，条件是Ｘ和Ｙ中至少有一个是ＮＣＮ；Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］各自独立地表示氢、卤素、硝基、任选取代的杂环基等；而Ｒ↑［５］是氢等，或者换一种方式，Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］、Ｒ↑［２］和Ｒ↑［３］、Ｒ↑［３］和Ｒ↑［４］、以及Ｒ↑［４］和Ｒ↑［５］与同它们相邻的原子一起形成碳环，此碳环可以被取代或含有杂原子。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及对中枢神经元谷氨酸受体，更具体对NMDA受体和AMPA受体具有对抗效果的新型氰基亚氨基喹喔啉衍生物。
技术介绍
氨基酸，比如L-谷氨酸和L-天门冬氨酸，作为在中枢神经系统中活化神经元的神经递质是必不可少的。然而，据认为，在神经元周围过量聚集这些兴奋性的氨基酸会诱发神经元的过度兴奋，引起神经性疾病，比如帕金森神经功能障碍、老年性痴呆、亨廷顿舞蹈病和癫痫，以及在局部缺血后发现的精神迟钝和少动症、缺氧症、低血糖，或者头部和脊髓的损伤。(见McGeer等人在(《自然》(Nature),263,517～519(1976)、Simon等人在(《科学》(Science),226,850～852(1984)、Wieloch在《科学》，230,681～683(1985)、Faden等人在《科学》，244,798～800(1989)、Turski等人在(《自然》，349,414～418(1991)中的文章)。众所周知，上述的兴奋性氨基酸是经过神经元上的谷氨酸受体作用到中枢神经系统的神经元上的。因此人们认为，能够竞争性地抑制兴奋性氨基酸与这些受体的结合的化合物可以用作上述疾病和症状，如抗癫痫、局部缺血和帕金森神经功能障碍的治疗或预防药物。上述的谷氨酸受体可以分成两类离子通道类和代谢类。基于其对兴奋剂结合的选择性，离子通道类进一步又分成三类。这三类称作N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)受体、2-氨基-3-(3-羟基-5-甲基异唑-4-基)丙酸酯(AMPA)受体和红藻酸受体。NMDA受体选择性地被兴奋剂如NMDA和鹅膏蕈氨酸。NMDA受体的过度兴奋使大量的钙离子流向神经元，这被看作是引起神经元死亡的原因之一。直至现在，作为可以选择性地与NMDA受体结合的对抗剂，已知的有D-2-氨基-5-二氧磷基戊酸酯(D-AP5)、3-[2-羧基哌嗪-4-基]丙基-1-磷酸酯(CPP)等。又有报道说，NMDA受体具有与甘氨酸结合的变构部位以及识别上述兴奋剂的部位，而且与甘氨酸的变构结合明显地增强了NMDA受体的功能。甘氨酸结合部位的对抗剂的例子包括比如5,7-二氯犬尿喹啉酸和HA966(见(《欧洲药学杂志》(Eur.J.Pharmacol.),151,161～163(1988))。兴奋剂如AMPA、谷氨酸和使君子氨酸选择性地使AMPA受体活化。AMPA受体对抗剂的例子包括具有喹喔啉结构的化合物，特别是喹喔啉-2,3-二酮衍生物，比如6,7-二硝基喹喔啉-2,3-二酮(DNQX)、6-氰基-7-硝基-喹喔啉-2,3二酮(CNQX)、2,3-二羟基-6-硝基-7-氨磺酰苯并喹喔啉(NBQX)和6-咪唑基-7-硝基-喹喔啉-2,3-(1H,4H)-二酮(YM900)、6,7-二氯-8-硝基-1,4-二羟基喹喔啉-2,3-二酮(ACEA1021)[见《科学》,241,701～703(1988)、《欧洲药学杂志》，174,197～204(1989)、WO 92/07847、JP-A 63-83074、JP-A63-258466、JP-A 1-153680、JP-A 2-48578、JP-A 2-221263、JP-A 2-221264,Exp.0pin.Ther.Patents(1997)7(10)等]。再有，用来作为有对抗上述疾病和症状，保护神经元避免兴奋性氨基酸所引起死亡或变性的治疗剂化合物，须要能同时作为NMDA受体和AMPA受体的对抗剂有效地发挥作用(Mosinger等，Exp.Neurol.,113,10～17(1991))。这样的化合物的例子包括在第7位上具有4-氧代-4H-吡啶基的喹喔啉-2,3-二酮衍生物(JP-A 7-324084、USP 5,677,305)、在第2位上具有烷基磺酰胺基的喹喔啉-2,3-二酮衍生物(WO 97/32858)。专利技术的公开正如有对NBQX的报告(如J.Cerb Blood Flow Metab.,卷14,No.2(1994))中说，一般说来，已知的大多数具有如本文的喹喔啉结构的兴奋性氨基酸对抗剂，都会在肾脏、输尿管等处产生沉淀，显示出如肾毒性的副作用。因此，这种对抗剂很难开发，而且在实际上还没有用作药物。再有，即使在某种程度上能够抑制副作用，也总是很难保持对临床使用上可以应用水平的药效。所以，希望开发出一种新型谷氨酸受体对抗剂，它具有喹喔啉的结构，而且可以安全地被人类服用。本专利技术人进行了深入的研究，以发现对谷氨酸受体具有对抗效果，而在体内又没有如肾毒性副作用的新型喹喔啉衍生物。此发现优选的特征在于在2-位和3-位的至少一种氧代基团(=O)转化为氰基亚氨基(=NCN)。再有，也发现了制备本化合物及其中间体的方法以实现本专利技术，这如下面所示。(1)具有喹喔啉结构的化合物，其中2-位和3-位中至少一个被氰基亚氨基取代(在后面称作本专利技术的氰基亚氨基喹喔啉衍生物)；(2)在上面(1)中所叙述的化合物，它在喹喔啉结构中具有如下式的部分结构 其中，X和Y各自独立地表示O或NCN，条件是X和Y中至少一个是NCN(在后面称作部分结构(Ⅰ))；(3)如下式的化合物、其可药用的盐或其水合物(在下面称作化合物(Ⅱ)) 其中，X和Y各自独立地是O或NCN，条件是X和Y中至少一个是NCN；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级环烷基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的低级烷硫基、任选被取代的低级烷基羰基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰胺基、任选被低级烷基取代的氨磺酰基、任选被低级烷基取代的氨磺酰氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团或者任选取代的杂环硫基；R5是氢、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级环烷基；R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5一起与和它们相邻的原子形成碳环，此碳环可以具有取代基或含有杂原子，(4)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中X是NCN、Y是O；(5)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中X是O、Y是NCN；(6)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中X和Y都是NCN；(7)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R5是氢；(8)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中X是NCN、Y是O、R5是氢；(9)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R1是氢、卤素或硝基；(10)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R2是氢、卤素、硝基或卤代低级烷基；(11)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R3是氢、卤素、硝基、卤代低级烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的杂环硫基；(12)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R4是氢、卤素或硝基；(13)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中R1是氢；R2是氢、卤素、硝基或卤代低级烷基；R3是氢、卤素、硝基、卤代低级烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的杂环硫基；R4是氢、卤素或硝基；(14)在上面(3)所述的化合物(Ⅱ)，其中X是NCN、Y是O、R1是氢；R2是氢、卤素、硝基或卤代低级烷基；R3是氢、卤素、硝基、卤代低级烷基、任选取代的杂环基团或任选取代的杂环硫基；R4是氢、卤素或硝基；R5是氢；(15)在本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有喹喔啉结构的化合物，其中２－位和３－位中至少一个带有氰基亚氨基取代基。

【技术特征摘要】
JP 1998-6-1 151017/981．一种具有喹喔啉结构的化合物，其中2-位和3-位中至少一个带有氰基亚氨基取代基。2．如权利要求1的化合物，它在喹喔啉结构中具有如下通式的部分结构 其中X和Y各自独立地是O或NCN，条件是X和Y中至少一个是NCN。3．如下通式的化合物，其可药用的盐或其水合物 其中X和Y各自独立地是O或NCN，条件是X和Y中至少一个是NCN；R1、R2、R3和R4各自独立地是氢、卤素、硝基、氰基、羟基、任选被取代的氨基、任选被取代的低级烷基、任选被取代的低级环烷基、任选被取代的低级烷氧基、任选被取代的低级烷硫基、任选被取代的低级烷基羰基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰基、任选被低级烷基取代的氨基甲酰胺基、任选被低级烷基取代的氨磺酰基、任选被低级烷基取代的氨磺酰氨基、任选取代的磺酰基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基团或者任选取代的杂环硫基；R5是氯、羟基、任选取代的低级烷基、任选取代的低级烷氧基或任选取代的低级环烷基；R1和R2、R2和R3、R3和R4以及R4和R5一起与和它们相邻的原子形成碳环，此碳环可以具有取代基或含有杂原子。4．如权利要求3的化合物，其中X是NCN；Y是O。5．如权利要求3的化合物，其中X是O；Y是NCN。6．如权利要求3的化合物，其中X和Y都是NCN。7．如权利要求3的化合物，其中R5是氢。8．如权利要求3的化合物，其中X是NCN；Y是O；R5是氢。9．如权利要求3的化合物，其中R1是氢、卤素或硝基。10．如权利要求3的化合物，其中R2是氢、卤素、硝基或卤代的低级烷基。11．如权利要求3的化合物，其中R3是氢、卤素、硝基、卤代的低级烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环硫基。12．如权利要求3的化合物，其中R4是氢、卤素或硝基。13．如权利要求3的化合物，其中R1是氢；R2是氢、卤素、硝基或卤代的低级烷基；R3是氢、卤素、硝基、卤代的低级烷基、任选取代的杂环基或任选取代的杂环硫基；R4是氢、卤素或硝基。14．如权利要求3的化合物，其中X是NCN；Y是O；R1是氢；R2是氢、卤素、硝...

【专利技术属性】
技术研发人员：高田进，长命信雄，木原毅，
申请(专利权)人：盐野义制药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]