能够抑制血小板衍生生长因子和/或p56酪氨酸激酶的喹啉和喹喔啉化合物制造技术

本发明专利技术涉及能抑制血小板衍生生长因子酷氨酸激酶和／或ＬｃＫ酷氨酸激酶的喹啉／喹喔啉化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗患有或易患与细胞分化，增殖，胞外基质生成或介质释放和／或Ｔ细胞激活和增殖有关的不适／疾病的患者方面的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
能够抑制血小板衍生生长因子和/或p56的制作方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及应用喹啉/喹喔啉化合物抑制细胞增殖和/或细胞基质生成和/或细胞移动(趋化作用)和/或T细胞激活和增殖的方法，其中所用化合物是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。细胞信号传导通过包括细胞-细胞接触或细胞-基质接触或胞外受体-底物接触在内的相互作用系统介导。胞外信号通常经过酪氨酸激酶介导的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，其中磷酸化事件能够影响与细胞膜结合的信号传导复合物下游的底物蛋白。一组特异性的受体-酶如胰岛素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体(PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于含酪氨酸残基的底物蛋白质的有效酶-介导磷酸化，需要酶的自磷酸化作用。已知这些底物会负责多种细胞事件，举几个例子来讲，包括细胞增殖、细胞基质生成、细胞迁移和编程性细胞死亡。据认为，许多疾病状态是由细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或调控不良的编程性细胞死亡所致。这些疾病状态涉及多种类型细胞，且包括这样一些病症，如白血病、癌症、恶性胶质瘤、牛皮癣、炎症性疾病、骨病、纤维变性病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉、肾动脉血管成形术后的再狭窄或纤维增生性疾病如关节炎，肺、肾和肝纤维性变性。此外，冠状动脉分流术所致的非控性细胞增殖性疾病。据信，抑制酪氨酸激酶活性对细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或难以调控的编程性细胞死亡的控制非常有效。同样还已知某些酪氨酸酶抑制剂能够与多于一种类型的酪氨酸激酶相互作用。一些酪氨酸激酶是维持人体正常功能所必需的。例如，在大多数正常情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，对于以细胞增殖和/或细胞基质生成和/或细胞移动(趋化作用)为特征的疾病(如再狭窄)的选择性治疗，能够以低于有效抑制胰岛素受体激酶所需浓度抑制PDGF-R酪氨酸激酶活性的化合物提供了一种有价值的药剂。本专利技术涉及调整和/或抑制细胞信号传导、细胞增殖、胞外基质生成、趋化作用的方法，还涉及控制异常细胞生长和细胞炎症性应答的方法。更具体讲，本专利技术涉及取代喹喔啉化合物的用途，通过有效地抑制血小板衍生生长因子-受体(PDGF-R)酪氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性，这些化合物对分化、增殖或介质释放具有选择性抑制作用。2.报道进展大量文献报道中都介绍了对酪氨酸激酶受体酶(如EGF-R或PDGF-R)或非受体胞质酪氨酸激酶(如v-abl，p56lck或c-src)具有选择性的酪氨酸激酶抑制剂。最近，Spada和Myers(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(8)，85)以及Bridges(Exp.Opin.Ther.Patents 1995，5(12)，1245)在他们的综述中分别概述了有关酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。另外，Law和Lydon也概述了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌效力(新兴药物改良药物的开发(Emerging DrugsThe Prospect ForImproved Medicines)1996，241-260)。已知的PRGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等(药物化学杂志(J.Med.Chem.)1994，37，2129)和Dolle等(药物化学杂志1994，37，2627)报道的喹啉基抑制剂。近来Traxler等(EP 564409)、Zimmerman，J.；和Traxler，P.等(生物有机与药物化学通讯(Biorg.&Med.Chem.Lett.)1996，6(11)，1221-1226)以及Buchdunger，E.等(Proc.Nat.Acad.Sci.1995，92，2558)都报道了一类苯基氨基-嘧啶-基抑制剂。尽管在此领域中取得了这些进展，但由这些种类化合物制成的药剂还没有被批准用于治疗人类增殖疾病。再狭窄的多因素疾病与PDGF和PDGF-R之间的相关性在许多科学文献中早已确认。然而，近年来有关肺纤维变性疾病(Antoniades，H.N.等，临床研究杂志(J.Clin Invest.)，1990，86，1055)、肾和肝脏的纤维变性疾病(Peterson，T.C.肝脏学(Hepatology)，1993，17，486)的研究进展也说明PDGF和PDGF-R起一定作用。例如，如Shultz等(美国生理学杂志(Am.J.Physiol)，1988，255，F674)和Floege等(临床和实验免疫学(Clin.Exp.Immun.)1991，86，334)所述，肾小球性肾炎是肾衰竭的主要病因，并且已确定PDGF是肾小球系膜细胞体外的有效促分裂原.Thornton，S.C.等(临床和实验免疫学，1991，86，79)报道了TNFα-和PDGF(由类风湿性关节炎病人提供)是参与滑液细胞的增殖的主要细胞因子。此外，已经识别出一些特殊肿瘤细胞种类(参见Silver，B.J.生物因子(BioFactors)，1992，3，217)，如成胶质细胞瘤和卡波济氏肉瘤，它们过度表达PDGF蛋白或其受体，从而导致癌细胞通过自分泌或旁分泌机制失控生长。因此，可以预料，PDGF酪氨酸激酶抑制剂可用于治疗各种表面上看来不相关但在病因学上都与PDGF和/或PDGF-R有关的人类疾病。Hanke等(炎症研究(Inflamm.Res.)，1995，44，357)和Bolen与Brugge(免疫学年度综述(Ann.Rev.Immunol.)，1997，15，371)都评述了不同非受体型酪氨酸激酶如p56lck(以下简称“Lck”)在涉及T细胞激活和增殖的炎症相关病症中的作用。这些炎症性疾病包括变应性、自身免疫病、类风湿性关节炎和移植排斥。最近，另一篇综述概述了包括具有Lck抑制活性的化合物在内的各类酪氨酸激酶抑制剂(Groundwater等，药物化学进展(Progress in Medicinal Chemistry)，1996，33，233)。Lck酪氨酸激酶活性抑制剂包括一些天然产物，它们通常为非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，如星形孢菌素、金雀异黄素、某些黄酮类和制表菌素。近来还报道了虎刺醇是Lck的低纳摩尔抑制剂(Faltynek等，生物化学(Biochemistry)，1995，34，12404)。合成Lck抑制剂的实例包括一系列二羟基-异喹啉抑制剂，据报道它们具有低微摩尔至亚微摩尔活性(Burke等，药物化学杂志，1993，36，425)；和活性较低的喹啉衍生物(Lck的IC50为610微摩尔)。研究人员还公开了一系列在微摩尔-亚微摩尔低浓度范围内能抑制Lck的4-取代喹唑啉化合物(Myers等，WO95/15758和Myers等，生物有机和药物化学通讯(Bioorg.Med.Chem.Lett.)，1997，7，417)。辉端的科研人员(Hanke等，生物化学杂志(J.Biol.Chem.)1996，271，695)公开了两种分别称作PP1和PP2的特异性吡唑并嘧啶抑制剂，它们对Lck和Fyn(另一种Src族激酶)具有低至纳摩尔级的功效.关于喹啉或喹喔啉基化合物，还没有报道过这一方面的Lck抑制剂。因此，可以预料，抑制Lck酪氨酸激酶活性的喹啉或本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其Ｎ－氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前体药物或其盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｒ↓［１ａ］为任选取代的烷基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的氧杂杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基或卤素；Ｒ↓［１ｂ］为氢，任选取代的烷基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的氧杂杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基或卤素；Ｒ↓［１ｃ］为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，任选取代的杂环羰氧基，卤素，氰基，Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－或酰基Ｒ↓［５］Ｎ－；Ｒ↓［２］为：＊＊＊Ｒ↓［３］为氢，或位于邻位或对位的氟，或位于间位的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氨基甲酰基；Ｒ↓［４］为氢或低级烷基；Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］独立地为氢或烷基，或者Ｒ↓［５］和Ｒ↓［６］与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基；Ｚ↓［ａ］为Ｎ或ＣＨ；和Ｚ↓［ｂ］为ＮＨ或Ｏ；条件是Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］不能同时为任选取代的烷基。

【技术特征摘要】
US 1997-5-28 08/864,455;US 1997-11-18 08/972,6141.式I化合物或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前体药物或其盐其中R1a为任选取代的烷基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的氧杂杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基或卤素；R1b为氢，任选取代的烷基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的氧杂杂环氧基，任选取代的杂环羰氧基或卤素；R1c为氢，任选取代的烷基，任选取代的芳基，任选取代的杂芳基，羟基，酰氧基，任选取代的烷氧基，任选取代的环烷氧基，任选取代的杂环氧基，任选取代的芳氧基，任选取代的杂芳氧基，任选取代的杂环羰氧基，卤素，氰基，R5R6N-或酰基R5N-；R2为R3为氢，或位于邻位或对位的氟，或位于间位的低级烷基、低级烷氧基、卤素或氨基甲酰基；R4为氢或低级烷基；R5和R6独立地为氢或烷基，或者R5和R6与它们所连接的氮原子一起形成氮杂杂环基；Za为N或CH；和Zb为NH或O；条件是R1a和R1b不能同时为任选取代的烷基。2.权利要求1的化合物，其中R1a为任选取代的低级烷氧基，任选取代的单环环烷氧基，任选取代的杂环羰氧基或任选取代的单环氧杂杂环氧基。3.权利要求2的化合物，其中R1a为任选取代的低级烷氧基或任选取代的单环氧杂杂环氧基。4.权利要求3的化合物，其中R1a为甲氧基，乙氧基，2-(乙氧基)乙氧基，2-(4-吗啉基)乙氧基或呋喃氧基。5.权利要求1的化合物，其中R1b为氢，任选取代的低级烷氧基，任选取代的单环环烷氧基，任选取代的杂环羰氧基或任选取代的单环氧杂杂环氧基。6.权利要求5的化合物，其中R1b为氢或任选取代的低级烷氧基。7.权利要求6的化合物，其中R1b为甲氧基或乙氧基。8.权利要求1的化合物，其中R1a和R1b均为低级烷氧基。9.权利要求8的化合物，其中R1a和R1b为甲氧基或乙氧基。10.权利要求1的化合物，其中R1c为氢或任选取代的低级烷氧基。11.权利要求10的化合物，其中R1c为氢，甲氧基或乙氧基。12.权利要求1的化合物，其中R2为13.权利要求1的化合物，其中R2为14.权利要求1的化合物，其中R3为氢，位于邻位或对位的氟，或位于间位的甲基、三氟甲基、甲氧基、氟、氯、溴或氨基甲酰基。15.权利要求1的化合物，其中R4为氢或甲基。16.权利要求1的化合物，其中Za为N。17.权利要求1的化合物，其中Za为CH。18.权利要求1的化合物，其中Zb为NH。19.权利要求1的化合物，其中Zb为O。20.权利要求1的化合物，所述化合物选自2-苯胺基-6-喹喔啉醇；2-((R)-α-甲基苄基-氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；2-苯胺基-6-异丙氧基喹喔啉；2-苯氧基-6-甲氧基喹喔啉；(3-溴苄基)-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2-(3-氨基甲酰基苯基氨基)-6-甲氧基喹喔啉；2-(2-氟苯基氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；2-(3-三氟甲基苯基氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；苯基-[6-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)喹喔啉-2-基]胺；苄基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2-((S)-α-甲基苄基-氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；2-苄基氨基-6，7-二乙氧基喹喔啉；(6-甲氧基喹喔啉-2-基)-(3-甲基苯基)-胺；6-甲氧基-2-苯基氨基-喹喔啉；2-苯胺基-6-乙氧基喹喔啉；2-(3-甲氧基苯基氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；2-(4-氟苯基氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；6，7-二乙氧基-2-苯氧基喹喔啉；2-苯基氨基-6，7-二乙氧基喹喔啉；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-(3-氟苯基)-胺；2-(3-氟苯基氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；(3-溴苯基)-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-苯基-胺；和(3-氯苯基)-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；或其N-氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前体药物或其可药用盐。21.权利要求1的化合物，所述化合物选自苯基-[6-(四氢呋喃-3(R)-基氧基)喹喔啉-2-基]胺；苄基-(6，7-二甲氧基喹喔啉-2-基)-胺；2-((S)-α-甲基苄基-氨基)-6，7-二乙氧基喹喔啉；2-苄基氨...

【专利技术属性】
技术研发人员：M迈尔斯，AP斯帕达，PE珀森斯，MP马圭尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]