一种血管内皮生长因子抑制剂的气雾剂药物组合物制造技术

本发明专利技术属于医药领域，特别涉及抑制VEGF的式Ⅰ化合物盐的气雾剂药物组合物，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。本发明专利技术也涉及该化合物的合成方法。

Aerosol medicine composition of vascular endothelial growth factor inhibitor

The invention belongs to the field of medicine, in particular to an aerosol medicine composition for inhibiting the compound salts of formula I VEGF, and the use and medicinal preparations thereof, especially for the treatment of tumors and angiogenesis. The invention also relates to a method for the synthesis of the compound.

【技术实现步骤摘要】
一种血管内皮生长因子抑制剂的气雾剂药物组合物
：本专利技术属于医药领域，特别涉及抑制VEGF的式Ⅰ化合物盐的气雾剂药物组合物，在药物上的用途和药用制剂，特别是针对肿瘤、血管新生的治疗。本专利技术也涉及该化合物的合成方法。
技术介绍
：血管新生包括两个概念：胚胎期的血管发生(vasculogenesis，VG)和出生后的血管生成(ang1ogenesis，AG)。VG指的是在没有血管系统的情况下，由血管内皮祖细胞(Endothelialprogenitorcell，EPCs)或成血管细胞(angloblasts)分化成内皮细胞，并形成血管网。AG指的是在成体血管，由已经存在的成熟内皮细胞冲破管壁基质迁移，增殖和重构，以发芽方式使血管树枝持续延长。本专利技术中的血管新生是指出生后的血管生成(anglogenesis，AG)。血管新生(anglogenesis)不但是正常生理变化中(如生长、伤口愈合)所必需有的过程，近年来科学家们也发现它和肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病的发展有密切的关系。抑制病理性的血管新生，可以治疗或减缓肿瘤、老年性黄斑变性、恶性血液病等许多疾病。目前临床治疗肿瘤的方法大多是针对不同肿瘤采用不同的方法，并且绝大部分是针对肿瘤细胞进行治疗。而肿瘤生长是一个复杂的过程，它受到多种因素的影响，其中包括肿瘤血管网的建立。许多研究已经证明肿瘤生长必须依赖血管生成，通过抑制血管生成的某些环节或整个过程，进而控制肿瘤的生长，对肿瘤治疗和防止肿瘤远处转移有重要意义。70年代初随着肿瘤生长依赖于血管形成概念的提出，也相应提出了抗血管形成治疗的概念，即通过阻止新生血管的发生和/或新生血管网的扩展和/或破坏新生血管来阻止小的实体瘤的产生或建立，以阻止肿瘤生长、发展和转移。国外报道较多的肝素加氢化可的松.被公认为能有效地抑制血管生成。实验证实，其二者联合应用能抑制鸡胚绒毛尿囊膜上血管的生成，井能使肿瘤消退和阻止转移，还可抑制肿瘤引起的兔角膜血管新生。而血管内皮生长因子(VEGF)是一类多功能的生长因子，具有促进内皮细胞增殖、诱导血管形成的作用，一般认为抑制血管内皮生长因子(VEGF)可以治疗或减缓病理性血管新生。血管内皮生长因子(VEGF)与新生血管有关的疾病如肿瘤、眼部新生血管疾病、恶性血液病、支气管哮喘等疾病有密切关系，通过抑制血管内皮生长因子(VEGF)，可以治疗或减缓这些疾病，大量文献均有这方面的报道如《综述VEGF的结构特征及生物学功能》(中华临床医学研究杂志,2007年13卷3期,388)、《血管内皮生长因子及其受体在妇科疾病中的研究进展》(河北医药2006年28卷12期，1192-1194)、《血管内皮生长因子与肿瘤关系研究进展》(广西医科大学学报，2006年23卷2期，333-335)、《VEGF相关抗肿瘤治疗的研究现状》(吉林医学，2006年27卷5期，454-457)、《靶向VEGF治疗恶性肿瘤的研究进展》(现代肿瘤医学，2006年14卷3期，370-372)、《VEGF和PEDF对眼底新生血管的共同调节作用》(国外医学：临床生物化学与检验学分册,2005年26卷11期,819-821)、《眼底新生血管防治的研究进展》(眼科新进展,2000年20卷6期,449-451)、《血管内皮生长因子及其受体与眼内新生血管性疾病》(眼科研究,2003年21卷1期,103-106)、《VEGF与恶性血液病的关系》(国外医学：生理病理科学与临床分册，2004年24卷2期，183-185)、《脑白质疏松患者血清VEGF水平的研究》(疑难病杂志,2007年6卷1期,10-11)、《血管内皮生长因子与支气管哮喘》(实用医学杂志，2007年第23卷第3期，433)。
技术实现思路
：本领域的技术人员可以认为，本文所涉及的“治疗”可以延伸为疾病的预防和以确定疾病的治疗。一种气雾剂药物组合物，含有化合物Ⅰ生理学上可接受的盐、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料，所述的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂，R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O、S。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述的抛射剂为氟烃类化合物中的一种或几种。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)中的一种或其组合。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述抛射剂为1,1,1,2－四氟乙烷(HFA134a)和1,1,1.2,3,3,3－七氟丙烷(HFA227)中的组合。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是附加剂中含有溶剂，溶剂选自甘油，丙二醇、聚乙二醇、乙醇或油酸中的一种或几种。上述的吸入气雾剂药物组合物，其特征是所述溶剂为乙醇。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对-甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羟乙磺酸中的一种。上述的药物组合物其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、甲氧基苯乙酸、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸、萘二磺酸、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、4-甲基或4-甲氧基肉桂酸、α-苯基肉桂酸、肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、1-羟基-2-萘甲酸、萘-2-丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、1，4-苯二丙烯酸和羟乙磺酸。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、甲磺酸、苯乙酸、富马酸、马来酸、苯磺酸、苹果酸、谷氨酸、羟乙磺酸中的一种。上述的药物组合物其特征在于式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐为盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或枸橼酸盐中的一种。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R为含有3-8个碳原子的杂原子环烷基。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为N。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物的取代基R中的杂原子为O或S。上述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种气雾剂药物组合物，含有化合物Ⅰ生理学上可接受的盐、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料，所述的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂，

【技术特征摘要】
1.一种气雾剂药物组合物，含有化合物Ⅰ生理学上可接受的盐、一种或几种适用于的吸入气雾剂给药的药用辅料，所述的药用辅料为适用于气雾剂的可药用的抛射剂和其它可选附加剂，R＝含有3-10个碳原子的一个杂原子的环烷基，其中杂原子为N、O、S。2.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐，其特征在于式Ⅰ化合物的生理学上可接受的盐为从以下酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、硫酸、枸橼酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、三苯基乙酸、苯乙酸、取代的苯乙酸(如甲氧基苯乙酸)、氨基磺酸、磺胺酸、琥珀酸、草酸、富马酸、马来酸、苹果酸、谷氨酸、天冬氨酸、草酰乙酸、甲磺酸、乙磺酸、芳基磺酸(如对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸或者萘二磺酸)、水杨酸、戊二酸、葡糖酸、丙三羧酸、肉桂酸、甲基、甲氧基、卤基或者苯基取代的肉桂酸、抗坏血酸、油酸、萘甲酸、羟基萘甲酸、萘丙烯酸、苯甲酸、4-甲氧基苯甲酸、2-或4-羟基苯甲酸、4-氯苯甲酸、4-苯基苯甲酸、苯丙烯酸和羟乙磺酸中的一种。3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于式Ⅰ化合物为：5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环丁烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环庚烷--4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氮杂环辛烷-5-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺,5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环丙烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环戊烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环己烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环庚烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(氧杂环辛烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环丁烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环戊烷-3-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环己烷-4-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环庚烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺，5-氨基-2-(2,6-二氟苯基)-N-[5-(硫杂环辛烷-2-羟基)-异噻唑-4-]-噻唑甲酰胺。4.如权利要求1所述的药物组合物作为治疗疾病的药物中的应用。5.如权利要求1所述的药物组合物作为血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。6.如权利要求1所述的式Ⅰ化合物生理学上可接受的盐在血管内皮生长因子受体抑制剂的药物中的应用。7.一种制备权利要求1中杂原子为N的式Ⅰ化合物的方法：步骤一：氮气保护下将化合物1加入8个碳以内的常温下为液体的醚中，然后降温至0℃以下，向其中滴加正丁基锂，反应结束后，向反应液中滴加溴，滴加完成后升至室温，搅拌半小时后向其中加入盐酸溶液，分层，水相用常温下为液体的有机醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：李静，何光杰，杨新意，王淑丽，陈立营，胡筱芸，孙亮，
申请(专利权)人：天津金耀集团有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12