用抗VEGF DARPIN治疗眼病的方法技术

本文公开了用于治疗患有渗出性年龄相关性黄斑变性和其它视网膜病症的患者的方法，所述方法是通过施用包含锚蛋白重复结构域的结合蛋白实现，其中首先施用2至5次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，然后施用另外的剂量，并且剂量之间间隔更长时间。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月24日提交的美国临时申请号62/016,620及2013年11月5日提交的美国临时申请号61/900,246的权益。这些申请的完整内容通过引用并入本文。背景视网膜是内衬于眼睛后壁内表面的一薄层的神经组织。视网膜由各种类别的神经元组成，其中最熟悉的是负责视觉的光感受器：对光较为敏感的视杆细胞，及对颜色较为敏感的锥体细胞。锥体细胞主要集中在黄斑(视网膜的较小的中心部分)中。眼睛的这一部分负责中心的高敏锐度视觉。在发达国家，视网膜，特别是黄斑的疾病是引起年龄超过50岁的人视觉障碍和失明的主导原因。这些疾病包括年龄相关性黄斑变性、近视性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、视网膜分支静脉阻塞及视网膜中央静脉阻塞。黄斑变性也可能在儿童中发生。这些疾病中有一些可以用抑制一种称为血管内皮生长因子A(VEGF-A)的蛋白质的药剂进行治疗。VEGF-A刺激血管的生长。在渗出性(或血管性)年龄相关性黄斑变性中，异常高含量的VEGF刺激黄斑中新血管的生长，使得光感受器不可逆地受损；此外，这些新形成的血管将血液和蛋白质渗漏到视网膜中，导致在先前被光感受器占据的区域中形成瘢痕。抑制VEGF-A将阻止这些新血管的形成，并且阻止血液和蛋白质的渗漏，由此保护视觉。目前仅有少数药物被用于抑制眼中的VEGF-A：贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、阿柏西普(aflibercept)及哌加他尼(pegaptanib)。兰尼单抗是抑制VEGF-A的抗体片段；贝伐单抗是也抑制VEGF-A的人源化单株抗体并且源自于与兰尼单抗相同的亲本抗体。阿柏西普是包含人VEGF受体1和2的细胞外结构域与人IgG1的Fc部分的融合物的重组融合蛋白。哌加他尼不如兰尼单抗、贝伐单抗或阿柏西普有效，因此不常使用。实际上，仅有两种疗法可以用于抑制眼中的VEGF：贝伐单抗/兰尼单抗和阿柏西普。因此，本领域中需要能够治疗视网膜疾病的疗法，这些疗法比可用的少数疗法更有效，或提供与这些少数疗法不同的益处。
技术实现思路
本专利技术人发现，本专利技术的方法可以用于治疗患者的渗出性年龄相关性黄斑变性和其它视网膜病症，并且带来意外的益处。在一个实施方案中，该方法包括递送频繁剂量的重组结合蛋白，随后递送不太频繁的剂量。因此，在本专利技术的一个实施方案中，向患者施用约0.25mg至约4mg结合蛋白，然后在25至35天后施用相同剂量；接着可以任选地施用结合蛋白多至三次以上，并且剂量之间具有相同间隔。在这些初始的频繁剂量之后，继续施用结合蛋白，给予至少一次另外的剂量，但每次另外的剂量之间间隔50至115天。以此方式继续治疗，以50至115天的间隔施用结合蛋白，持续患者需要的时间。此处是实例：这一方法可以用于改善患有视网膜疾病的患者的视力，减少视网膜中的异常液体并减小异常视网膜厚度。以下更详细地描述这些和其它实施方案。附图简述图1示出了在第1天及第4周和第8周接受1mg和2mg根据本专利技术的结合蛋白abicipar的渗出性年龄相关性黄斑变性(“AMD”)患者以及在第1天及第4周、第8周、第12周和第16周接受0.5mg兰尼单抗的患者在基线时及在第1周、第4周、第8周、第12周、第16周和第20周时的最佳矫正视力(“BCVA”)。图2-7还显示出从以此方式治疗的患者得到的数据。图2示出了在上述三组患者中BCVA具有15或更多个字母的改善的患者的比例。在所显示的每周的一组三个条柱中，2.0mg abicipar是左侧的条柱；1.0mg abicipar是中间的条柱；并且0.5mg兰尼单抗是右侧的条柱。图3示出了以不到15个字母的BCVA损失评估的达到稳定视力的患者的比例。在所显示的每周的一组三个条柱中，2.0mg abicipar是左侧的条柱；1.0mg abicipar是中间的条柱；并且0.5mg兰尼单抗是右侧的条柱。图4示出了接受2.0mg abicipar、1.0mg abicipar及0.5mg兰尼单抗的患者的平均中心视网膜厚度。图5示出了视网膜内液体、视网膜内囊肿及视网膜下液体(全部三个隔室)在治疗后得到解决的患者的比例。在所显示的每周的一组三个条柱中，2.0mg abicipar是左侧的条柱；1.0mg abicipar是中间的条柱；并且0.5mg兰尼单抗是右侧的条柱。图6示出了基线视力(Snellen)是20/320+1并在基线(第1天)时及第4周和第8周时用2mg abicipar治疗的88岁白种男性的视网膜图像。显示了基线图像(图6A)和之后每四周的图像(图6B-6G)。图7示出了基线视力(Snellen)是20/63+1并在基线(第1天)时及第4周和第8周时用2mg abicipar治疗的75岁西班牙女性的视网膜图像。显示了基线(图7A)和之后每四周(图7B-7G)的图像。图8和9示出了在研究的175名渗出性AMD患者中，在第1天然后在第16周或更早时间(如果其满足某些再治疗标准)给予患者4.2mg abicipar、3.0mg abicipar及0.5mg兰尼单抗治疗之后视网膜内液体、视网膜内囊肿及视网膜下液体得到解决的患者的比例。图8示出了全部三个隔室中的液体都得到解决的患者的比例；在所显示的每周的一组三个条柱中，4.2mg abicipar是左侧条柱；3.0mg abicipar是中间条柱；并且兰尼单抗是右侧条柱。图9示出了这些隔室中的一个、两个、全部三个的液体都得到解决或都未得到解决的患者的比例。专利技术详细说明重组结合蛋白本专利技术的方法施用包含结合结构域的结合蛋白，所述结合结构域包括设计的锚蛋白重复结构域。此类结合蛋白及其包含的设计的锚蛋白重复结构域的实例描述于美国专利号7,417,130、美国专利号8,110,653及美国专利申请公布号2011/0207668中，全部三项专利的完整内容都通过引用并入本文中。术语“重复蛋白质”是指包含一个或多个重复结构域的蛋白质。在一个实施方案中，重复蛋白质各自包含最多四个重复结构域。在另一实施方案中，重复蛋白质各自包含最多两个重复结构域。在另一实施方案中，重复蛋白质各自仅包含一个重复结构域。重复蛋白质还可以包含另外的非重复蛋白质结构域、多肽标签和/或多肽连接子。术语“重复结构域”是指包含两个或更多个连续重复单元(模块)作为结构单元的蛋白质结构域，其中这些结构单元具有相同折叠，并且紧密堆叠以产生例如具有共同疏水性核心的超螺旋结构。术语“设计的重复蛋白质”和“设计的重复结构域”分别是指由美国专利号7,417,130和美国专利号8,110,653中解释的程序获得的重复蛋白质或重复结构域。设计的重复蛋白质和设计的重复结构域是合成的而非自然界来源的。其分别是通过表达相应设计的核酸而获得的人造蛋白质或结构域。哺乳动物VEGF家族由五种糖蛋白组成，称为VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D(又称FIGF)及胎盘源性生长因子(PIGF，又称PGF)。经显示，VEGF-A是抗血管生成疗法的有效靶(Ellis,L.M.和Hicklin,D.J.,Nature Rev.Cancer 8,579-591,2008)。VEGF-A配体结合到并且活化三种本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种抑制VEGF‑Axxx与VEGFR‑2之间的结合的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此抑制的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.11.05 US 61/900,246;2014.06.24 US 62/016,6201.一种抑制VEGF-Axxx与VEGFR-2之间的结合的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此抑制的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。2.一种治疗黄斑变性的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此治疗的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。3.如权利要求2所述的方法，其中所述黄斑变性是渗出性黄斑变性。4.一种改善患有视网膜疾病的患者的视力的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此改善的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。5.如权利要求4所述的方法，其中所述视网膜疾病选自渗出性黄斑变性、息肉状脉络膜血管病变、视网膜血管瘤样增生、糖尿病性黄斑水肿、病理性近视及视网膜分支静脉阻塞。6.一种减少视网膜中的液体的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此减少的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。7.如权利要求6所述的方法，其中所述液体选自视网膜内液体、视网膜下液体及视网膜内囊肿内的液体。8.一种减小视网膜厚度的方法，所述方法包括以下步骤：向需要此减小的患者施用约0.25mg至约4mg的包含锚蛋白重复结构域的重组结合蛋白，其中施用2至5次剂量的所述重组结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。10.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。11.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。12.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中施用5次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天。13.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述方法另外包括在所述2至5次剂量之后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔25至115天。14.如权利要求13所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至115天。15.如权利要求14所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至90天。16.如权利要求14所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至60天。17.如权利要求14所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔80至90天。18.如权利要求14所述的方法，其中施用2次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔105至115天。19.如权利要求13所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至115天。20.如权利要求19所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至90天。21.如权利要求19所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至60天。22.如权利要求19所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔80至90天。23.如权利要求19所述的方法，其中施用3次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔105至115天。24.如权利要求13所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至115天。25.如权利要求24所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至90天。26.如权利要求24所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至60天。27.如权利要求24所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔80至90天。28.如权利要求24所述的方法，其中施用4次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔105至115天。29.如权利要求13所述的方法，其中施用5次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至115天。30.如权利要求29所述的方法，其中施用5次剂量的所述结合蛋白，并且每次剂量之间间隔25至35天，随后施用另外的剂量，并且每次另外的剂量之间间隔50至90天。31.如权利要求29...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·霍曼，J·奇塔姆，S·惠特卡普，E·利帕，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：美国;US