具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物制造技术

描述具有高前列腺酰胺化合物负载量的能生物降解的眼内植入物，所述眼内植入物用于立即和持续降低患者的眼睛的眼内压并且治疗青光眼。光眼。光眼。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求于2021年7月21日提交的美国临时专利申请号63/054,620的优先权，其全部内容以全文引用的方式并入本文中。


[0003]本文所述的为具有高前列腺酰胺负载量的眼内植入物。特别地，本文所述的为治疗患者的眼睛的装置和方法，并且更具体地为眼内植入物，所述眼内植入物为其中放置植入物的眼睛提供治疗剂的延长释放，以如通过降低或至少维持眼内压(IOP)来治疗高眼压症，以及制造和使用此类植入物的方法。

技术介绍

[0004]降眼压剂可用于治疗许多不同的高眼压病状，如手术后和激光小梁切除术后的高眼压发作、青光眼，并且适用作术前辅助药物。
[0005]青光眼为通常以眼内压增加为特征的眼病。基于其病因学，青光眼被分为原发性或继发性。举例来说，成人的原发性青光眼(先天性青光眼)可为开角型或急性或慢性闭角型。继发性青光眼由如眼色素层炎、眼内肿瘤或扩张型白内障的预先存在的眼部疾病引起。
[0006]青光眼的眼压增加是由于房水流出阻塞造成的。在慢性开角型青光眼中，前房以及其解剖结构看上去基本上正常，但房水的排出受阻。在急性或慢性闭角型青光眼中，前房变浅，虹膜角变窄，并且虹膜可能阻塞处于巩膜静脉窦入口处的小梁网。瞳孔的扩张可能将虹膜根向前推向所述角，并且可能造成瞳孔阻滞，并且因此促成急性发作。具有狭窄前房角的眼睛易患不同严重程度的急性闭角型青光眼发作。
[0007]继发性青光眼是由于房水从后房流入前房并且随后流入巩膜静脉窦的任何干扰而引起的。眼前段的炎症性疾病可能通过在虹膜隆起处引起完全的后粘连来阻止房水逸出，并且可能用渗出物堵塞排出通道。其它常见原因为眼内肿瘤、扩张型白内障、视网膜中央静脉阻塞、眼睛创伤、手术程序和眼内出血。
[0008]降低眼内压可有助于预防青光眼或由于青光眼而引起的视力丧失。目前，向许多患者给予用于降低眼内压的含有治疗活性剂的滴眼剂，他们可每天一次或多次使用滴眼剂以降低与青光眼相关联的升高的眼内压。
[0009]将有利的是提供眼睛可植入型药物递送系统，如眼内植入物以及使用这类系统的方法，所述系统能够以持续或受控的速率持续延长的时间段并且以很少或不存在负面副作用的量(即，延长释放而不是突发释放)释放治疗剂，如降压(或IOP降低)剂，从而降低患者，包括但不限于患有青光眼或有发展出青光眼的风险的患者的眼睛的眼内压。治疗剂可在前房内空间或玻璃体液中递送，在那里它可在人眼的前段或后段处有效。获得持续延长的时间段的线性药物释放曲线也将为有利的。具有相对高负载量的植入物递送系统将为期望的，因为可减小植入物的大小而不降低递送药物的有效量。
[0010]当配制植入物递送系统时要考虑的额外参数包括药物从持续释放植入物中释放
的速率和程度、持续释放植入物在放置在水性介质中时溶胀的程度(与初始大小相比)，以及在药物释放完成之后植入物的生物降解时间。
[0011]为了使植入物质量、尺寸和注射频率降到最低，需要同时将药物负载量、聚合物侵蚀速率和药物释放时间的持续时间增到最大。这在实践中通常很难实现，因为典型地优化一个组件/因素损害其它组件/因素。

技术实现思路

[0012]本公开涉及通过眼内施用可生物降解的眼内植入物中的一种或多种而提供的眼睛的眼内压的延长、长期降低。可生物降解的眼内植入物包含以下或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和与可生物降解的聚合物材料缔合的治疗剂。一种或多种植入物可作为单一疗法施用于眼睛并且可以在延长的时段内有效降低眼睛中升高的眼内压(高眼压症)的量直接向眼睛的眼部区域提供治疗剂。植入物还可用于治疗或预防青光眼或与升高的眼内压相关联的眼睛的其它医学病状。
[0013]由本公开的眼内植入物含有的治疗剂可包含以下、基本上由以下组成或由以下组成：有效降低高血压眼中的眼内压的化合物。在一些实施例中，治疗剂包含以下或由以下组成：化合物1：
[0014][0015]因此，本公开描述一种可生物降解的眼内植入物，其在延长的时段内有效降低患者的眼睛的眼内压，其中植入物包含以下或由以下组成：可生物降解的聚合物材料和化合物1或其药学上可接受的盐，并且其中化合物1以大于植入物的8wt％，如在8和20wt％之间(包括20wt％，如9至18％、9至17％、9至16％、9至15％和10至15％)、11wt％、12wt％，或15wt％的量存在。
[0016]在一些实施例中，可生物降解的眼内植入物包含可生物降解的聚合物材料和作为药物活性剂的化合物1，其中眼内植入物不包含除化合物1之外的药物活性剂或IOP降低剂。
[0017]化合物1可与可生物降解的聚合物材料缔合。因此，化合物可与可生物降解的聚合物材料混合、溶解和/或分散在其中、由其包封或与其偶联。化合物1可均匀或不均匀地分散在或分布在整个可生物降解的聚合物材料中。在植入物放置在眼睛中后，化合物1从植入物中的释放可通过化合物1的扩散、聚合物材料的侵蚀或降解、溶解、渗透或其任何组合发生。
[0018]本文所述的可生物降解的眼内植入物的大小可被特别设计成并且被配制成用于放置在眼睛的眼部区域，例如眼睛的玻璃体或前房中，以治疗青光眼和降低眼内压，包括例如，眼睛中的升高的眼内压(或高眼压症)。
[0019]在一些实施例中，眼内可生物降解的植入物可在放置在患者的眼睛中后在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1或其药学上可接受的盐持续超过一个月，如在约1和约3个月之间或更长时间，约3至约6个月，或约6个月或更长时间。
[0020]本公开的植入物被设计成以受控方式释放化合物1。在一些形式中，植入物将持续超过1个月，例如超过2个月、在1和3个月之间、3至6个月，或6至12个月或更长时间提供化合物1的线性或接近恒定的释放速率。
[0021]一个实施例为挤出的前房内可生物降解的植入物，其包含在约8重量％和约20重量％之间(包括20重量％，如约9至约18重量％、约9至约17重量％、约9至约16重量％、约9至约15重量％，以及约10至约15重量％)，如约11重量％、约12重量％或约15重量％的化合物1，和任选地约2重量％至约6重量％的十六烷
‑1‑
醇(十六醇)，其中植入物在37℃下在磷酸盐缓冲盐水中在体外连续释放化合物1持续2至5个月。
[0022]可生物降解的眼内植入物可包含可生物降解的聚合物材料和化合物1，其中i)化合物1呈在植入物的约8和约20重量％之间(包括20重量％，如约9至约18重量％、约9至约17重量％、约9至约16重量％、约9至约15重量％，以及约10至约15重量％)的量，ii)植入物在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1持续超过一个月，并且iii)植入物不包含聚乙二醇。
[0023]在此植入物的一些形式中，可生物降解的聚合物材料包含具有酸端基并且特性粘度为0.16
‑
0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)(聚合物1)和具有酯端基并本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在体外连续释放化合物1持续2至6个月。2.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：其中化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，并且其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。3.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于35％的化合物1。4.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。5.根据权利要求2所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。6.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1的所述体外释放为在pH为7.4
±
0.05和37℃下在磷酸盐缓冲盐水(PBS)溶液中测量的，并且其中所述PBS溶液为不含镁和钙并且在25℃下的pH为7.4
±
0.05的PBS溶液。7.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：其中i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，ii)所述植入物在体外和/或体内在眼睛中连续释放化合物1持续超过一个月，并且iii)所述植入物不包含聚乙二醇。8.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至
0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L
‑
丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的。9.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：其中(i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，(ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L
‑
丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物的量小于或等于所述第三聚合物的量，所述第二聚合物以20至40wt％的量存在。10.一种能生物降解的眼内植入物，其包含能生物降解的聚合物材料和化合物1：其中(i)化合物1呈在所述植入物的10和20重量％之间的量，(ii)所述能生物降解的聚合物材料包含第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；和第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L
‑
丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)，其中每种聚合物和共聚物的所述特性粘度为在25℃下针对所述聚合物或共聚物于氯仿中的0.1％溶液测量的，并且(iii)所述第二聚合物与所述第三聚合物的重量比为2:5至4:3。11.根据权利要求10所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第三聚合物以约30至70wt％的量存在。12.根据权利要求10或11所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述第一聚合物以约4至20wt％的量存在。
13.根据权利要求9至12中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在最初24小时期间在体外释放少于30％的化合物1。14.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于25％的化合物1。15.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于20％的化合物1。16.根据权利要求13所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物在所述最初24小时期间在体外释放少于15％的化合物1。17.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含鲸蜡醇。18.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中所述植入物另外包含丁基化羟基苯甲醚。19.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其中化合物1以所述植入物的11、12或15wt％的量存在。20.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：约16重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；约25重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；约40重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L
‑
丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于在25℃下针对所述聚合物于氯仿中的0.1％溶液测量的所述特性粘度。21.根据前述权利要求中任一项所述的能生物降解的眼内植入物，其包含约12重量％的化合物1：约6重量％的第一聚合物，所述第一聚合物为具有酸端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；约30重量％的第二聚合物，所述第二聚合物为具有酯端基并
且特性粘度为约0.25至0.35dl/g的聚(D,L
‑
丙交酯)；约45重量％的第三聚合物，所述第三聚合物为具有酯端基并且特性粘度为约0.16至0.24dl/g并且D,L
‑
丙交酯:乙交酯比率为约75:25的聚(D,L
‑
丙交酯
‑
共
‑
乙交酯)；约5重量％的鲸蜡醇和约2重量％的丁基化羟基苯甲醚，其中所述第一、第二和第三聚合物的所述特性粘度对应于...

【专利技术属性】
技术研发人员：A，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：