作为皮肤填充物的交联HA-胶原蛋白水凝胶制造技术

本公开涉及一种交联大分子基质，其包含：赖氨酸；透明质酸；和胶原蛋白；其中所述透明质酸通过胶原蛋白上的至少一个内源性胺基和/或通过赖氨酸上存在的至少一个胺基与胶原蛋白交联。交联。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为皮肤填充物的交联HA
‑
胶原蛋白水凝胶
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2019年12月26日提交的美国专利申请第62/953,910号的优先权的权益，该申请的全部内容通过引用并入本文。


[0003]本公开涉及包含透明质酸、胶原蛋白和赖氨酸的交联大分子基质。此类组合物可用作具有增强的组织整合的组织填充物。

技术介绍

[0004]衰老是随时间发生的自然过程，其可能受遗传和生活方式因素(软性毒品、酒精滥用、烟草、UVA/UVB暴露、饮食)的影响。例如，面部皮肤老化的特征包括肌肉和脂肪萎缩、皮肤松弛、老年斑、下垂和肥胖。皮下组织松弛会导致皮肤过多和下垂，这可能会导致脸颊和眼睑下垂。增肥是指通过面部和颈部底部溶胀而增加多余的体重。这些变化可能与干燥、失去弹性和质地粗糙有关。
[0005]皮肤填充物已用于改善老化皮肤的外观。各种类型的皮肤填充物已被开发并用于治疗或改善/纠正身体上的缺陷，例如由于衰老的影响而导致的皱纹和体积损失。最初，包含牛胶原蛋白的皮肤填充物组合物在20世纪70年代进入市场。人源胶原蛋白于2003年获得FDA批准，优于牛源胶原蛋白，后者可能在患者体内产生过敏反应。然而，由于皮肤组织内的酶，人源胶原蛋白组合物在3至6个月内迅速降解。因此，使用这些早期组合物的患者需要频繁的手术过程来保持他们想要的矫正美学外观。
[0006]作为基于胶原蛋白的皮肤填充物的替代品，20世纪90年代引入了基于透明质酸(hyaluronan，也称为hyaluronic acid，缩写HA)的填充物。HA是一种天然存在的水溶性多糖，特别是糖胺聚糖，它是细胞外基质的主要成分，广泛分布于动物组织中。HA具有优异的生物相容性，当植入患者体内时不会引起过敏反应。此外，HA具有与大量水结合的能力，使其成为软组织的极好丰盈剂。HA类似于胶原蛋白，因为它也可能被皮肤中的内源性酶降解。例如，未交联的HA没有足够的持续时间或物理特性来充当皱纹填充物，因此已使用交联的HA来最大限度地延长它们在真皮组织中的寿命。因此，需要改善的皮肤填充物。

技术实现思路

[0007]本文的实施方案涵盖方法和组合物(例如，水凝胶或皮肤填充物)，其包括包含透明质酸、胶原蛋白和赖氨酸的交联大分子基质，其中透明质酸通过胶原蛋白上的至少一个内源性胺基和/或通过赖氨酸上存在的至少一个胺基与胶原蛋白交联。
[0008]在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质还包含利多卡因。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，利多卡因在基质中的浓度在约0.15％(w/w)至约0.45％(w/w)的范围之间。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，利多卡
因在基质中的浓度在约0.27％(w/w)至约0.33％(w/w)的范围之间。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，利多卡因的浓度为基质的约0.15％(w/w)、约0.17％(w/w)、约0.19％(w/w)、约0.21％(w/w)、约0.23％(w/w)、约0.25％(w/w)、约0.27％(w/w)、约0.29％(w/w)、约0.31％(w/w)、约0.33％(w/w)、约0.35％(w/w)、约0.37％(w/w)、约0.39％(w/w)、约0.41％(w/w)、约0.43％(w/w)或约0.45％(w/w)、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，利多卡因在基质中的浓度为约0.3％(w/w)。
[0009]在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质还包含未交联的HA。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA在基质内的浓度高达约5％(w/w)。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA在基质中的浓度为0％(w/w)、约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)或约5％(w/w)或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA在基质中的浓度为约1％(w/w)。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA在基质中的浓度为约2％(w/w)。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA在基质中的浓度为约5％(w/w)。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，未交联的HA改善了大分子基质的可挤出性。
[0010]在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在至少约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意时间量是稳定的。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在约4℃和约25℃之间的温度下是稳定的。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在约4℃是稳定的。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在约25℃是稳定的。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36个月或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意时间是稳定的。
[0011]在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质在约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围内的任意时间量具有最小的降解。
[0012]在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，交联大分子基质的弹性模量(G')为约30Pa至约10,000Pa。在上述或下述实施方案各自中的任意一个或任意实施方案的一些实施方案中，基质的弹性模量(G')为约30Pa、约40Pa、约50Pa、约60Pa、约70Pa、约80Pa、约90Pa、约100Pa、约200Pa、约300Pa、约400Pa、约500Pa、约600Pa、约700Pa、约800Pa、约900Pa、约1000Pa、约1100Pa、约1200Pa、约1300Pa、约1400Pa、约1500Pa、约1600Pa、约1700Pa、约1800Pa、约1900Pa、约2000Pa、约2100Pa、约2200Pa、约2300Pa、约2400Pa、约2500P本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种交联大分子基质，包括：赖氨酸；透明质酸；和胶原蛋白；其中所述透明质酸通过所述胶原蛋白上的至少一个内源性胺基和/或通过所述赖氨酸上存在的至少一个胺基与所述胶原蛋白交联。2.根据权利要求1所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质还包含利多卡因。3.根据权利要求1或2所述的交联大分子基质，其其中所述利多卡因在所述基质中的浓度在约0.15％(w/w)至约0.45％(w/w)的范围之间。4.根据权利要求1至3中任一项所述的交联大分子基质，其中所述利多卡因在所述基质中的浓度为约0.15％(w/w)、约0.17％(w/w)、约0.19％(w/w)、约0.21％(w/w)、约0.23％(w/w)、约0.25％(w/w)、约0.27％(w/w)、约0.29％(w/w)、约0.31％(w/w)、约0.33％(w/w)、约0.35％(w/w)、约0.37％(w/w)、约0.39％(w/w)、约0.41％(w/w)、约0.43％(w/w)或约0.45％(w/w)、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。5.根据权利要求1至4中任一项所述的交联大分子基质，其中所述利多卡因在所述基质中的浓度在约0.27％(w/w)至约0.33％(w/w)的范围之间。6.根据权利要求1至5中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质还包含未交联的HA。7.根据权利要求6所述的交联大分子基质，其中所述未交联的HA在所述基质中的浓度高达约5％(w/w)。8.根据权利要求6或7所述的交联大分子基质，其中所述未交联的HA在所述基质中的浓度为约0％(w/w)、约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)或约5％(w/w)、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。9.根据权利要求6至8中任一项所述的交联大分子基质，其中所述未交联的HA在所述基质中的浓度为约1％(w/w)。10.根据权利要求6至8中任一项所述的交联大分子基质，其中所述未交联HA在所述基质中的浓度为约2％(w/w)。11.根据权利要求6至8中任一项所述的交联大分子基质，其中所述未交联HA在所述基质中的浓度为约5％(w/w)。12.根据权利要求6至11中任一项所述的交联大分子基质，其中所述未交联的HA改善了所述大分子基质的可挤出性。13.根据权利要求1至12中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月、或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意时间量是稳定的。14.根据权利要求1至13中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在约4℃和约25℃之间的温度下是稳定的。15.根据权利要求1至14中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在约4℃是稳定的。16.根据权利要求1至15中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在
约25℃是稳定的。17.根据权利要求1至16中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36个月是稳定的、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意时间是稳定的。18.根据权利要求1至17中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质在约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围内的任意时间量具有最小的降解。19.根据权利要求1至18中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质包括约30Pa至约10,000Pa的弹性模量(G')、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意弹性模量。20.根据权利要求1至19中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质的弹性模量(G')为约30Pa、约40Pa、约50Pa、约60Pa、约70Pa、约80Pa、约90Pa、约100Pa、约200Pa、约300Pa、约400Pa、约500Pa、约600Pa、约700Pa、约800Pa、约900Pa、约1000Pa、约1100Pa、约1200Pa、约1300Pa、约1400Pa、约1500Pa、约1600Pa、约1700Pa、约1800Pa、约1900Pa、约2000Pa、约2100Pa、约2200Pa、约2300Pa、约2400Pa、约2500Pa、约2600Pa、约2700Pa、约2800Pa、约2900Pa、约3000Pa、约3100Pa、约3200Pa、约3300Pa、约3400Pa、约3500Pa、约3600Pa、约3700Pa、约3800Pa、约3900Pa、约4000Pa、约4100Pa、约4200Pa、约4300Pa、约4400Pa、约4500Pa、约4600Pa、约4700Pa、约4800Pa、约4900Pa、约5000Pa、约5100Pa、约5200Pa、约5300Pa、约5400Pa、约5500Pa、约5600Pa、约5700Pa、约5800Pa、约5900Pa、约6000Pa、约6100Pa、约6200Pa、约6300Pa、约6400Pa、约6500Pa、约6600Pa、约6700Pa、约6800Pa、约6900Pa、约7000Pa、约7100Pa、约7200Pa、约7300Pa、约7400Pa、约7500Pa、约7600Pa、约7700Pa、约7800Pa、约7900Pa、约8000Pa、约8100Pa、约8200Pa、约8300Pa、约8400Pa、约8500Pa、约8600Pa、约8700Pa、约8800Pa、约8900Pa、约9000Pa、约9100Pa、约9200Pa、约9300Pa、约9400Pa、约9500Pa、约9600Pa、约9700Pa、约9800Pa、约9900Pa、或约10,000Pa或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意弹性模量。21.根据权利要求1至20中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质的压缩力值为约10gmf、约20gmf、约30gmf、约40gmf、约50gmf、约60gmf、约70gmf、约80gmf、约90gmf、约100gmf、约110gmf、约120gmf、约130gmf、约140gmf、约150gmf、约160gmf、约170gmf、约180gmf、约190gmf、约200gmf、约210gmf、约220gmf、约230gmf、约240gmf、约250gmf、约260gmf、约270gmf、约280gmf、约290gmf、约300gmf、约310gmf、约320gmf、约330gmf、约340gmf、约350gmf、约360gmf、约370gmf、约380gmf、约390gmf、约400gmf、约410gmf、约420gmf、约430gmf、约440gmf、约450gmf、约460gmf、约470gmf、约480gmf、约490gmf、约500gmf、约510gmf、约520gmf、约530gmf、约540gmf、约550gmf、约560gmf、约570gmf、约580gmf、约590gmf或约600gmf、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意压缩力值。22.根据权利要求1至21中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质的压缩力值为约100gmf、约200gmf、约300gmf、约400gmf、约500gmf或约600gmf或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意压缩力值。23.根据权利要求1至22中任一项所述的交联大分子混合物，其中所述透明质酸的浓度
为约5mg/mL、约6mg/mL、约8mg/mL、约10mg/mL、约12mg/mL、约14mg/mL、约16mg/mL、约18mg/mL、约20mg/mL、约22mg/mL、约24mg/mL、约26mg/mL、约28mg/mLml、约30mg/mL、约32mg/mL、约34mg/mL或约36mg/mL或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。24.根据权利要求1至23中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包括I型胶原蛋白。25.根据权利要求1至24中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包括II型胶原蛋白。26.根据权利要求1至25中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包括III型胶原蛋白。27.根据权利要求1至26中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包含0％至3％的II型胶原蛋白。28.根据权利要求1至27中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包含1％至3％的I型胶原蛋白。29.根据权利要求1至28中任一项所述的交联大分子基质，其中所述基质包含约0％至约3％的III型胶原蛋白。30.根据权利要求1至29中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包含约97％至约99％的I型胶原蛋白。31.根据权利要求1至30中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白包含I型和III型胶原蛋白两者的混合物。32.根据权利要求1至31中任一项所述的交联大分子基质，其中所述胶原蛋白的浓度为约1mg/mL、约2mg/mL、约4mg/mL、约6mg/mL、约8mg/mL、约10mg/mL、约12mg/mL、约14mg/mL或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。33.根据权利要求1至32中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质还包含盐。34.根据权利要求33所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质包含约50mM至约400mM范围之间的NaCl。35.根据权利要求1至34中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质包含NaCl，其中所述NaCl的浓度为约50mM、约75mM、约100mM、约125mM、约150mM、约175mM、约200mM、约225mM、约250mM、约275mM、约300mM、约325mM、约350mM、约375mM或约400mM、或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。36.根据权利要求1至35中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质包含NaCl，其中所述NaCl的浓度为约150mM。37.根据权利要求1至35中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质包含约0.01M的磷酸盐缓冲液、约137mM的NaCl和浓度为约2.7mM的KCl。38.根据权利要求1至37中任一项所述的交联大分子基质，其中所述交联大分子基质被配制用于注射或与针和/或套管一起使用。39.根据权利要求1至38中任一项所述的交联大分子基质，其中所述透明质酸组分具有约20,000道尔顿至约10,000,000道尔顿的平均分子量。40.根据权利要求39所述的交联大分子基质，其中所述透明质酸组分的平均分子量为
约20,000道尔顿、约40,000道尔顿、约60,000道尔顿、约80,000道尔顿、约100,000道尔顿、约200,000道尔顿、约300,000道尔顿、约400,000道尔顿、约500,000道尔顿、约600,000道尔顿、约700,000道尔顿、约800,000道尔顿、约900,000道尔顿、约1,000,000道尔顿、约1,100,000道尔顿、约1,200,000道尔顿、约1,300,000道尔顿、约1,400,000道尔顿、约1,500,000道尔顿、约1,600,000道尔顿、约1,700,000道尔顿、约1,800,000道尔顿、约1,900,000道尔顿、约2,000,000道尔顿、约2,100,000道尔顿、约2,200,000道尔顿、约2,300,000道尔顿、约2,400,000道尔顿、约2,500,000道尔顿、约2,600,000道尔顿、约2,700,000道尔顿、约2,800,000道尔顿、约2,900,000道尔顿、约3,000,000道尔顿、约3,100,000道尔顿、约3,200,000道尔顿、约3,300,000道尔顿、约3,400,000道尔顿、约3,500,000道尔顿、约3,600,000道尔顿、约3,700,000道尔顿、约3,800,000道尔顿、约3,900,000道尔顿、约4,000,000道尔顿、约4,100,000道尔顿、约4,200,000道尔顿、约4,300,000道尔顿、约4,400,000道尔顿、约4,500,000道尔顿、约4,600,000道尔顿、约4,700,000道尔顿、约4,800,000道尔顿、约4,900,000道尔顿、约5,000,000道尔顿、约5,100,000道尔顿、约5,200,000道尔顿、约5,300,000道尔顿、约5,400,000道尔顿、约5,500,000道尔顿、约5,600,000道尔顿、约5,700,000道尔顿、约5,800,000道尔顿、约5,900,000道尔顿、约6,000,000道尔顿、约6,100,000道尔顿、约6,200,000道尔顿、约6,300,000道尔顿、约6,400,000道尔顿、约6,500,000道尔顿、约6,600,000道尔顿、约6,700,000道尔顿、约6,800,000道尔顿、约6,900,000道尔顿、约7,000,000道尔顿、约7,100,000道尔顿、约7,200,000道尔顿、约7,300,000道尔顿、约7,400,000道尔顿、约7,500,000道尔顿、约7,600,000道尔顿、约7,700,000道尔顿、约7,800,000道尔顿、约7,900,000道尔顿、约8,000,000道尔顿、约8,100,000道尔顿、约8,200,000道尔顿、约8,300,000道尔顿、约8,400,000道尔顿、约8,500,000道尔顿、约8,600,000道尔顿、约8,700,000道尔顿、约8,800,000道尔顿、约8,900,000道尔顿、约9,000,000道尔顿、约9,100,000道尔顿、约9,200,000道尔顿、约9,300,000道尔顿、约9,400,000道尔顿、约9,500,000道尔顿、约9,600,000道尔顿、约9,700,000道尔顿、约9,800,000道尔顿、约9,900,000道尔顿或约10,000,000道尔顿或任意两个上述值限定的范围内的任意分子量。41.根据权利要求1至40中任一项所述的交联大分子基质，其中所述透明质酸包含具有不同分子量的透明质酸组分的混合物，其中所述混合物包含具有如下平均分子量的透明质酸：约20,000、约40,000道尔顿、约60,000道尔顿、约80,000道尔顿、约100,000道尔顿、约200,000道尔顿、约300,000道尔顿、约400,000道尔顿、约500,000道尔顿、约600,000道尔顿、约700,000道尔顿、约800,000道尔顿、约900,000道尔顿、约1,000,000道尔顿、约1,500,000道尔顿、约2,000,000道尔顿、约2,500,000道尔顿、约3,000,000道尔顿、约3,500,000道尔顿、约4,000,000道尔顿、约4,500,000道尔顿、约5,000,000道尔顿、约5,500,000道尔顿、约6,000,000道尔顿、约6,500,000道尔顿、约7,500,000道尔顿、约8,000,000道尔顿、约8,500,000道尔顿、约9,000,000道尔顿、约9,500,000道尔顿和/或约10,000,000道尔顿和/或分子量在任意两个上述值之间的范围内的任意透明质酸。42.一种组合物，包括：透明质酸；胶原蛋白；赖氨酸；和
缓冲液；其中所述组合物是水性水凝胶。43.根据权利要求42所述的组合物，其中所述透明质酸通过所述胶原蛋白上的至少一个内源性胺基和/或所述赖氨酸上存在的至少一个胺基与所述胶原蛋白交联。44.根据权利要求42或43所述的组合物，其中所述组合物还包含利多卡因。45.根据权利要求44所述的组合物，其中所述利多卡因在所述基质中的浓度在约0.15％(w/w)至约0.45％(w/w)的范围之间。46.根据权利要求44或45所述的组合物，其中所述利多卡因的浓度为所述组合物的约0.15％(w/w)、约0.17％(w/w)、约0.19％(w/w)、约0.21％(w/w)、约0.23％(w/w)、约0.25％(w/w)、约0.27％(w/w)、约0.29％(w/w)、约0.31％(w/w)、约0.33％(w/w)、约0.35％(w/w)、约0.37％(w/w)、约0.39％(w/w)、约0.41％(w/w)、约0.43％(w/w)或约0.45％(w/w)或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。47.根据权利要求42至46中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含未交联的HA。48.根据权利要求47中任一项所述的组合物，其中所述未交联
‑
交联的HA在所述组合物中的浓度高达约5％(w/w)。49.根据权利要求47或48中任一项所述的组合物，其中所述未交联的HA的浓度为组合物的约0％(w/w)、约1％(w/w)、约2％(w/w)、约3％(w/w)、约4％(w/w)、约5％(w/w)或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意浓度。50.根据权利要求47至49中任一项所述的组合物，其中所述未交联的HA在所述组合物中的浓度为约1％(w/w)。51.根据权利要求47至49中任一项所述的组合物，其中所述未交联HA在所述组合物中的浓度为约2％(w/w)。52.根据权利要求47至49中任一项所述的组合物，其中所述未交联的HA在所述组合物中的浓度为约5％(w/w)。53.根据权利要求47至52中任一项所述的组合物，其中所述未交联的HA改善了所述组合物的可挤出性。54.根据权利要求42至53中任一项所述的组合物，其中所述缓冲液是磷酸盐缓冲盐水。55.根据权利要求42至54中任一项所述的组合物，其中所述透明质酸的平均分子量为约20,000道尔顿至约10,000,000道尔顿。56.根据权利要求42至55中任一项所述的组合物，其中所述透明质酸包含具有不同分子量的透明质酸组分的混合物，其中所述混合物包含具有如下分子量的透明质酸：约20,000道尔顿、约40,000道尔顿、约60,000道尔顿、约80,000道尔顿、约100,000道尔顿、约200,000道尔顿、约300,000道尔顿、约400,000道尔顿、约500,000道尔顿、约600,000道尔顿、约700,000道尔顿、约800,000道尔顿、约900,000道尔顿、约1,000,000道尔顿、约1,500,000道尔顿、约2,000,000道尔顿、约2,500,000道尔顿、约3,000,000道尔顿、约3,500,000道尔顿、约4,000,000道尔顿、约4,500,000道尔顿、约5,000,000道尔顿、约5,500,000道尔顿、约6,000,000道尔顿、约6,500,000道尔顿、约7,500,000道尔顿、约8,000,000道尔顿、约8,500,000道尔顿、约9,000,000道尔顿、约9,500,000道尔顿和/或约10,000,000道尔顿和/或分子量在任意两个上述值之间的范围内的任意透明质酸。
57.根据权利要求42至56中任一项所述的组合物，其中所述胶原蛋白包括I型胶原蛋白。58.根据权利要求42至57中任一项所述的组合物，其中所述胶原蛋白包括II型胶原蛋白。59.根据权利要求42至58中任一项所述的组合物，其中所述胶原蛋白包括III型胶原蛋白。60.根据权利要求42至59中任一项所述的组合物，其中所述组合物的粘度为：约4,000Pa S、约4100Pa S、约4200Pa S、约4300Pa S、约4400Pa S、约4500Pa S、约4600Pa S、约4700Pa S、约4800Pa S、约4900Pa S、约5000Pa S、约5100Pa S、约5200Pa S、约5300Pa S、约5400Pa S、约5500Pa S、约5600Pa S、约5700Pa S、约5800Pa S、约5900Pa S、约6000Pa S、约6100Pa S、约6200Pa S、约6300Pa S、约6400Pa S、约6500Pa S、约6600Pa S、约6700Pa S、约6800Pa S、约6900Pa S、约7000Pa S、约7100Pa S、约7200Pa S、约7300Pa S、约7400Pa S、约7500Pa S、约7600Pa S、约7700Pa S、约7800Pa S、约7900Pa S、约8000Pa S、约8100Pa S、约8200Pa S、约8300Pa S、约8400Pa S、约8500Pa S、约8600Pa S、约8700Pa S、约8800Pa S、约8900Pa S、约9000Pa S、约9100Pa、约9200Pa S、约9300Pa S、约9400Pa S、约9500Pa S、约9600Pa S、约9700Pa S、约9800Pa S、约9900Pa S、或约10,000Pa S或任意两个上述值限定的范围内的任意粘度。61.根据权利要求42至60中任一项所述的组合物，其中所述组合物的介质损耗角正切值参数(G"/G')为约0.01至约0.5。62.根据权利要求42至61中任一项所述的组合物，其中所述组合物的介质损耗角正切值参数(G"/G')为约0.01、约0.05、约0.10、约0.15、约0.20、约0.25、约0.30、约0.35、约0.40、约0.45或约0.50或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意介质损耗角正切值参数。63.根据权利要求42至62中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围之间的任意时间量是稳定的。64.根据权利要求42至63中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约4℃是稳定的。65.根据权利要求42至64中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约25℃是稳定的。66.根据权利要求42至65中任一项所述的组合物，其中所述组合物在约6个月、约12个月、约18个月、约24个月、约30个月或约36个月或在由任意两个上述值限定的范围内的任意时间量具有最小降解。67.一种交联透明质酸和胶原蛋白的方法，包括：将胶原蛋白、透明质酸和赖氨酸溶解在水溶液中以形成预反应水溶液，...

【专利技术属性】
技术研发人员：克里斯托夫，
申请(专利权)人：阿勒根公司，
类型：发明
国别省市：