本发明专利技术涉及能抑制血小板衍生生长因子或ｐ５６↑［ｌｃｋ］酪氨酸激酶活性的喹啉／喹喔啉化合物，包含这些化合物的药物组合物，以及这些化合物在治疗患有或易患与细胞分化，增殖，胞外基质生成，介质释放和／或Ｔ细胞激活和增殖有关的不适／疾病的患者方面的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
.明劲成和/或细胞移动(趋化作用)和/或T细胞激活和增殖的方法，其中所用 化合物是有效的蛋白酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
技术介绍
-底物接触在内的相互作用系统介导。胞外信号通常经过酪氨酸激酶介导 的磷酸化事件传递到细胞的其它部分，其中磷酸化事件能够影响与细胞 膜结合的信号传导复合物下游的底物蛋白。 一组特异性的受体-酶如胰岛 素受体、表皮生长因子受体(EGF-R)或血小板衍生生长因子受体 (PDGF-R)是参与细胞信号传导的酪氨酸激酶的实例。对于含酪氨酸残基 的底物蛋白质的有效酶-介导磷酸化，需要酶的自磷酸化作用。已知这些 底物会负责多种细胞事件，举几个例子来讲，包括细胞增殖、细胞基质 生成、细胞迁移和编禾呈性细胞死亡。据认为，许多疾病状态是由细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成 或调控不良的编程性细胞死亡所致。这些疾病状态涉及多种类型细胞， 且包括这样一些病症，如白血病、癌症、恶性胶质瘤、牛皮痺、炎症性 疾病、骨病、纤维变性病、动脉粥样硬化和冠状动脉、股动脉、肾动脉 血管成形术后的再狭窄或纤维增生性疾病如关节炎，肺、肾和肝纤维性 变性。此外，冠状动脉分流术所致的非控性细胞增殖性疾病。据信，抑 制酪氨酸激酶活性对细胞不受控制的繁殖或基质的过度生成或难以调控 的编程性细胞死亡的控制非常有效。同样还已知某些酪氨酸酶抑制剂能够与多于一种类型的酪氨酸激酶相 互作用。 一些酪氨酸激酶是维持人体正常功能所必需的。例如，在大多数正常情况下并不希望抑制胰岛素的作用。因此，对于以细胞增殖和/或细胞 基质生成和/或细胞移动(趋化作用)为特征的疾病(如再狭窄)的选择性治疗，能够以低于有效抑制胰岛素受体激酶所需浓度抑制PDGF-R酪氨酸 激酶活性的化合物提供了一种有价值的药剂。本专利技术涉及调整和/或抑制细胞信号传导、细胞增殖、胞外基质生成、 趋化作用的方法，还涉及控制异常细胞生长和细胞炎症性应答的方法。更 具体讲，本专利技术涉及取代喹喔啉化合物的用途，通过有效地抑制血小板衍 生生长因子-受体(PDGF-R)私氨酸激酶活性和/或Lck酪氨酸激酶活性，这 些化合物对分化、增殖或介质释放具有选择性抑制作用。2.报道进展大量文献报道中都介绍了对酪氨酸激酶受体酶(如EGF-R或PDGF -R)或非受体胞质酪氨酸激酶(如v-abl， p561ck或c-src)具有选择性的酪 氨酸激酶抑制剂。最近，Spada和Myers 6Jp/汰7T^r. 1995， 5(8)，805)以及Bridges(五x/;.7Tie,. i>ofe to 1995,5(12)， 1245)在他们的综述中 分別概述了有关酪氨酸激酶抑制剂和EGF-R选择性抑制剂的文献。另夕卜， Law和Lydon也概述了酪氨酸激酶抑制剂的抗癌效力(新兴药物改良药物 的开发(Emerging Drugs: The Prospect For Improved Medicines) 1996， 241-260)。已知的PRGF-R酪氨酸激酶活性抑制剂包括Maguire等(药物化学杂志 (丄Med. Chem.) 1994， 37， 2129)和Dolle等(药物化学杂志1994， 37， 2627)41 道的夸淋基抑制剂。近来Traxler等(EP 564409) 、 Zimmerman, J.;和 Traxler， P.等(生物有机与药物化学通讯(Biorg. & Med. Chem. Lett) 1996， 6(11)， 1221-1226 )以及Buchd肌ger， E.等(Proe Nat Acad. Sci. 1995， 92， 2558) 都报道了一类苯基氨基-嘧啶-基抑制剂。尽管在此领域中取得了这些进 展，但由这些种类化合物制成的药剂还没有被批准用于治疗人类增殖疾 病。再狭窄的多因素疾病与PDGF和PDGF-R之间的相关性在许多科学文 献中早已确认。然而，近年来有关肺纤维变性疾病(Antoniades，H.N.等，脸床研究杂志(J. Clin Invest) ，1990， 86， 1055)、肾和肝脏的纤维变性疾病 (Peterson, T.C.肝脏学(Hepatology), 1993， 17， 486)的研究进展也说明PDGF 和PDGF-R起一 定作用。例如，如Shultz等(美国生理学杂志(Am. J. Physiol)， 1988， 255， F674)和Floege等(临床和实验免疫学(Clin. Exp. Immim.) 1991， 86， 334)所述，肾小球性肾炎是肾衰竭的主要病因，并且已确定PDGF是肾小 球系膜细胞体外的有效促分裂原。Thornton, S.C.等(临床和实验免疫学, 1991， 86，79W艮道了 TNFa-和PDGF (由类风湿性关节炎病人提供)是参与 滑液细胞的增殖的主要细胞因子。此外，已经识别出一些特殊肿瘤细胞种 类(参见Silver, B.J.生物因子(BioFactors), 1992， 3， 217)，如成胶质细胞瘤 和卡波济氏肉瘤，它们过度表达PDGF蛋白或其受体，从而导致癌细胞通 过自分泌或旁分泌机制失控生长。因此，可以预料，PDGF酪氨酸激酶抑 制剂可用于治疗各种表面上看来不相关但在病因学上都与PDGF和/或 PDGF - R有关的人类疾病。Hanke等(炎症研究anflamm. Res.)， 1995， 44， 357)和Bolen与Brugge逸 疫学年度综述(Ann. Rev. Immunol.), 1997， 15， 371)都评述了不同非受体型賂 氨酸激酶如p56^(以下简称"Lck")在涉及T细胞激活和增殖的炎症相关 病症中的作用。这些炎症性疾病包括变应性、自身免疫病、类风湿性关节 炎和移植排斥。最近，另一篇综述概述了包括具有Lck抑制活性的化合物 在内的各类酪氨酸激酶抑制剂(Groundwater等，药物化学i^KProgress in Medicinal Chemistry), 1996， 33， 233)。 Lck酪氨酸激酶活性抑制剂包括一些 天然产物，它们通常为非选择性的酪氨酸激酶抑制剂，如星形孢菌素、金 雀异黄素、某些黄嗣类和制表菌素。近来还报道了虎刺醇是Lck的低纳摩 尔抑制剂(Faltynek等，生物化学(Biochemistry), 1995，34， 12404)。合成Lck 抑制剂的实例包括 一系列二羟基-异喹啉抑制剂，据报道它们具有低微 摩尔至亚微摩尔活性(Burke等，药物化学杂志，1993,36，425);和活性较低 的唤啉衍生物(Lck的ICso为610微摩尔)。研究人员还公开了一系列在微摩 尔-亚微摩尔低浓度范围内能抑制Lck的4-取代喹唑啉化合物(Myers 等，W095/15758和Myers等，生物有机和药物化学通讯(Bioorg. Med. Chem. Le比)，1997， 7,417)。辉端的科研人员(Hanke等，生物化学杂志(J. Biol. Chem.)1996， 271， 695)公开了两种分別称作PP1和PP2的特异性吡唑并嘧咬抑制 剂，它们对Lck和Fyn (另一种Src族激酶)具有低至纳摩尔级的功效。 关于喹啉或喹喔啉基本文档来自技高网...
【技术保护点】
式Ⅰ化合物或其Ｎ－氧化物、其水合物、其溶剂化物、其前药或其可药用盐：＊＊＊（Ⅰ）其中：Ｘ为Ｌ↓［１］或Ｌ↓［２］Ｚ↓［２］；Ｌ↓［１］为（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｒ］Ｈ或（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｍ］－Ｚ↓［３］－（ＣＲ↓［３′ａ］Ｒ↓［３′ｂ］）↓［ｎ］Ｈ；Ｌ↓［２］为（ＣＲ↓［３ａ］Ｒ↓［３ｂ］）↓［ｐ］－Ｚ↓［４］－（ＣＲ↓［３′ａ］Ｒ↓［３′ｂ］）↓［ｑ］；Ｚ↓［１］为ＣＨ或Ｎ；Ｚ↓［２］为取代和未取代的环烷基，其中所述环烷基是指含有３－１０个碳原子的非芳香性单－或多环环系且环烷基任选地被烷基，羟基，酰氧基，烷氧基，为氟、氯、溴、碘的卤素，Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－，酰基Ｒ↓［５］Ｎ－，羧基或Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］ＮＣＯ－取代基，或位于两个相邻碳原子的二价氧（－Ｏ－）取代；或取代和未取代的环烯基，其中所述环烯基是指含有碳－碳双键和３－１０个碳原子的非芳香族单环或多环环系，环烯基任选地被上述环烷基取代基取代；或取代和未取代的杂环基，其中所述杂环基是指４－１０元单环或多环环系，其中杂环基任选地被上述环烷基的取代基取代；或取代和未取代的杂环烯基，其中所述杂环烯基是指部分饱和的４－１０元单环或多环环系，环系中一个或多个原子为选自氮、氧或硫的非碳原子，杂环烯基任选地被上述环烷基的取代基取代；Ｚ↓［３］为Ｏ，ＮＲ↓［４］，Ｓ，ＳＯ或ＳＯ↓［２］；Ｚ↓［４］为Ｏ，ＮＲ↓［４］，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］；ｍ为０或１；ｎ为２或３，且ｎ＋ｍ＝２或３；ｐ和ｑ独立地为０，１，２，３或４，并且ｐ＋ｑ＝０，１，２或３；ｒ为２，３或４；Ｒ↓［１ａ］和Ｒ↓［１ｂ］独立地为取代和未取代的烷基，其中烷基是具有１到１０个碳原子的支链或直链，烷基还可以任选地被烷氧基，卤素，羧基，羟基或Ｒ↓［５］Ｒ↓［６］Ｎ－取代；或取代和未取代的芳基，其中芳基是含有６－１０个碳原子的芳香族碳环基团且芳基任选的被氢，羟基，卤素，烷基，烷氧基，烷氧羰基或Ｙ↑［１］Ｙ↑［２］ＮＣＯ－取代，其中Ｙ↑［１］和Ｙ↑［２］独立地为氢或烷基；或取代和未取代的杂芳基，其中杂芳基是指约５－至约１０－元芳香单环或多环烃环系，且任选的被上述芳基的取代基取代；或羟基；酰氧基；或取代和未取代的烷氧基，其中烷氧基是指烷基－Ｏ－基团，其中烷氧基任选地被氨基、烷氧基、羧基、烷氧羰基、羧基芳基、氨基甲酰基或杂环基基团取代；或取代和未取代的环烷氧基，其中环烷氧基是指环烷基－Ｏ－基团，其...
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：MR迈尔斯，W贺，AP斯帕达，MP马圭尔，
申请(专利权)人：阿温蒂斯药物公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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