双环异羟肟酸类衍生物制造技术

＊＊＊ （Ⅰ） 本发明专利技术涉及式（Ⅰ）的化合物，其中Ｚ和Ｑ如说明书所述定义，还涉及含有这些化合物的药物组合物及其药物应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
双环异羟肟酸类衍生物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及双环异羟肟酸类衍生物，和药物组合物以及治疗方法。本专利技术的化合物是锌金属内肽酶，尤其是那些属于metzincin的基质金属蛋白酶(也称作MMP和matrixin)和reprolysin亚族(也称作adamylsin)的抑制剂(Rawlings等人，酶学方法，248,183-228(1995)和Stocker等人，蛋白质科学，4,823-840(1995))。MMP亚族的酶中目前包括17种成员(MMP-1、MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-8、MMP-9、MMP-10、MMP-11、MMP-12、MMP-13、MMP-14、MMP-15、MMP-16、MMP-17、MMP-18、MMP-19、MMP-20)。MMP类酶的最为人所熟知的是其在调节胞外基质蛋白更新中的作用以及在正常生理过程如繁殖、发育和分化中的重要作用。此外，MMP类表达在多种其中正出现异常结缔组织转换的病理情况中。譬如，现已证明MMP-13，一种对降解Ⅱ型胶原(软骨中的基本胶原)具有有效作用的酶，在骨关节炎软骨中过度表达(Mitchell等人，临床研究杂志(J.Clin.Invest.)97,761(1996))。其它MMP(MMP-2、MMP-3、MMP-8、MMP-9、MMP-12)也在骨关节炎软骨中过度表达，因此人们推断抑制某些或所有这些MMP酶能够减缓或阻断关节性疾病如骨关节炎或类风湿关节炎中典型的软骨快速损失。哺乳动物的reprolysin被称作ADAM(分解素(disintegrin)和金属蛋白酶)(Wolfberg等人，细胞生物学杂志，131，275-278(1995))，它除了含有金属蛋白酶样结构域以外还具有分解素结构域。迄今为止已鉴定出23种不同的ADAM。ADAM-17也称作肿瘤坏死因子-α转化酶(TACE)，它是一种最公知的ADAM。ADAM-17(TACE)可以引起细胞结合的α-肿瘤坏死因子(TNF-α，也称作恶液质素)裂解。TNF-α被认为参与多种感染性和自身免疫性疾病(W.Friers,FEBS Letters,285,199(1991))。此外，现已显示TNF-α在脓毒病和脓毒症休克中是炎性反应的基本介质(Spooner等人，临床免疫性和免疫病理学，62 S11(1992))。TNF-α存在两种形式相对分子量为26,000(26KD)的Ⅱ型膜蛋白；和一类17kD的可溶性形式，其得自于通过特异性蛋白水解裂解的细胞结合蛋白。TNF-α的17KD可溶性形式是由细胞释放并且和TNF-α的有害作用密切相关。这种形式的TNF-α还能够在远离合成位点的位点处起作用。因此，TACE的抑制剂可以阻止可溶性TNF-α的形成并且防止该可溶性因子的有害作用。本专利技术所选的化合物是聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的有效抑制剂，这种酶在软骨聚集蛋白聚糖的降解中发挥重要作用。聚集蛋白聚糖酶也被认为是一种ADAM。软骨基质中聚集蛋白聚糖的丧失是关节疾病(例如骨关节炎和类风湿性关节炎)进程中的一个重要因素，人们期望抑制聚集蛋白聚糖酶可以减缓或阻断这些疾病中的软骨损失。在病理情况中表达的其它ADAM包括ADAM TS-1(Kuno等人生物化学杂志，272,556-562(1997))和ADAM 10、12和15(Wu等人，Biochem.Biophys Res.Comm.,235，437-442(1997))。鉴于对ADAM的表达生理底物和疾病相关性的了解，提高了全面抑制此类酶的作用重要性。其中通过MMP类酶和/或ADAM类酶的抑制将产生治疗性有益效果的疾病包括关节炎(包括骨关节炎和类风湿性关节炎)、炎性肠病、局限性回肠炎、肺气肿、急性呼吸窘迫综合征、哮喘性慢性阻塞性肺病、阿耳茨海默氏病、器官移植毒性、恶病质、变态反应、变态接触性过敏、癌症、组织溃疡、再狭窄、牙周病、大疱性表皮松解、骨质疏松症、人造关节植入物的松弛、动脉粥样硬化(包括动脉粥样硬化斑破裂)、主动脉动脉瘤(包括腹主动脉动脉瘤和脑主动脉动脉瘤)、充血性心力衰竭、心肌梗塞、休克、大脑局部缺血、头部创伤、脊髓损伤、神经变性疾病(急性和慢性)、自身免疫性疾病、杭廷顿氏舞蹈病、帕金森氏病、偏头痛、抑郁、外周神经病、疼痛、大脑淀粉样血管病、亲精神的(nootropic)或认知增强、肌萎缩性侧索硬化、多发性硬化、眼血管生成、角膜损伤、黄斑变性、异常损伤愈合、烧伤、糖尿病、肿瘤浸入、肿瘤生长、肿瘤转移、角膜瘢痕形成、巩膜炎、AIDS、脓毒病、脓毒性休克和其它以金属蛋白酶或ADAM表达为特征的疾病。本专利技术还涉及应用本专利技术化合物治疗上述哺乳动物尤其是人体疾病的方法，和其有效的药物组合物。已知MMP类和ADAM类在不同的病理情况中是以不同的组合来表达。因此，对于各个ADAM和/或MMP具有特异选择性的抑制剂是各个疾病所优选的。例如，类风湿性关节炎是一种炎性关节病，其特征是TNF水平过高和关节基质组成丧失。在这种情况中，可以抑制TACE和聚集蛋白聚糖以及MMP(如MMP-13)的化合物可是优选的治疗剂。相反地，在非炎性关节病如骨关节炎中，可优选可以抑制基质降解性MMP(如MMP-13)而不是TACE的化合物。本专利技术人还发现可以设计具有不同金属蛋白酶活性的抑制剂。具体而言，譬如，本专利技术人业已能够设计出优先选择性抑制基质金属蛋白酶-13(MMP-13)而不是MMP-1的分子。文献中已经公开了基质金属蛋白酶抑制剂。具体地说，PCT公开W096/3317(公开于1996.10.24)涉及了用作MMP抑制剂的环状芳基磺酰基氨基异羟肟酸类化合物。美国专利5672615、PCT公开W097/20824、PCT公开W098/08825、PCT公开W098/27069和PCT公开W098/34918(公开于1998.8.13，标题是“芳基磺酰基异羟肟酸衍生物”)均描述了用作MMP抑制剂的环状异羟肟酸类化合物。PCT公开W096/27583和PCT公开98/07697(分别公开于1996.3.7和1998.2.26)公开了芳基磺酰基异羟肟酸类化合物。PCT公开W098/03516(公开于1998.1.29)描述了具有MMP活性的次膦酸盐。PCT公开W098/34915(公开于1998.8.13)，其标题为N-羟基-b-磺酰基丙酰胺衍生物”，该文献描述了用作MMP抑制剂的丙酰基羟胺类化合物。PCT公开W098/33768(公开于1998.8.3)，其标题为“芳基磺酰基氨基异羟肟酸类衍生物”，该文献描述了N-未取代的芳基磺酰基氨基异羟肟酸类化合物。题目为“环砜类衍生物”的PCT公开W098/30556(公开于1998.7.16)描述了用作MMP抑制剂的环砜异羟肟酸类化合物。美国临时专利申请60/55208(提交于1997.8.8)描述了作为MMP抑制剂的双芳基异羟肟酸类化合物。标题为“芳氧基芳基磺酰基氨基并羟肟酸类衍生物”的美国临时专利申请系列号60/55207(提交于1997.8.8)描述了作为MMP抑制剂的芳氧基芳基磺酰基异羟肟酸类化合物。标题为MMP-13选择性抑制剂在治疗骨关节炎和其它MMP介导性疾病中的应用”的美国临时专利申请60/82766本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ的化合物：＊＊＊ Ⅰ其中Ｚ是〉ＣＨ↓［２］或〉ＮＲ↑［１］；Ｒ↑［１］是氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）烷基或下式的基团：＊－（ＣＨ↓［２］）↓［ｎ］－＊－ＯＲ↑［２］；ｎ是１－６的整数；Ｒ↑［２］是氢或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基；Ｑ是（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基氧基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基氧基（Ｃ↓［６］－Ｃ↓［１０］）芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基氧基（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］）杂芳基（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷氧...

【技术特征摘要】
US 1998-4-10 60/081,3091．式Ⅰ的化合物 其中Z是＞CH2或＞NR1；R1是氢、(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基或下式的基团 n是1-6的整数；R2是氢或(C1-C6)烷基；Q是(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基；其中，所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C6-C10)芳基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基(C1-C6)烷氧基(C2-C9)杂芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基、(C6-C10)芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基氧基(C1-C6)烷基(C2-C9)杂芳基的各个(C6-C10)芳基或(C2-C9)杂芳基部分在各个环的能够形成附加键的任何环碳原子上可以被一个或多个取代基任选地取代，所述取代基独立选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、全氟(C1-C3)烷基、全氟(C1-C3)烷氧基和(C6-C10)芳基氧基；或它们的药学上可接受的盐。2．按照权利要求1所述的化合物，具有如下式所示的立体化学3．按照权利要求1所述的化合物，其中Z是CH2。4．按照权利要求2所述的化合物，其中Z是CH2。5．按照权利要求1所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是下式的基团 和其中n是2。6．按照权利要求2所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是下式的基团 和其中n是2。7．按照权利要求1所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是氢。8．按照权利要求2所述的化合物，其中Z是＞NR1和R1是氢。9．按照权利要求1所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各个芳基或杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。10．按照权利要求2所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各个芳基或杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。11．按照权利要求3所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基，其中所述(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C10)芳基或(C6-C10)芳基氧基(C6-C10)芳基中的各个芳基或杂芳基部分可以被一个或多个取代基任选取代，所述取代基独立地选自氟、氯、溴、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或全氟(C1-C3)烷基。12．按照权利要求5所述的化合物，其中Q是(C6-C10)芳基、(C2-C9)杂芳基氧基(C6-C1...

【专利技术属性】
技术研发人员：RP罗滨逊，
申请(专利权)人：辉瑞产品公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]