含有多个杂原子的杂环化合物的羧酸或其电子等排物制造技术

技术编号:474214 阅读:369 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术涉及其杂环中有多个杂原子的通式(Ⅰ)的杂环化合物的新的羧酸和电子等排物,含有连接于其上的N-连接的二酮、氨磺酰、脲和氨基甲酸酯的新的衍生物,其制备,以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。其中A、X、Y、Z、D和n如说明书所定义。(*该技术在2018年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
含有多个杂原子的杂环化合物的羧酸或其电子等排物相关申请本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为“具有多个杂原子的杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/087,843的美国专利申请的部分继续申请。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及其杂环中有多个杂原子的杂环化合物的新的羧酸和电子等排物,含有连接于其上的N-连接的二酮、氨磺酰、脲和氨基甲酸酯的这些羧酸和电子等排物的新的衍生物,其制备,以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。2.相关技术描述已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等,Proc.of Natl.Acad.Sci.,1994年91卷3191-3195页。在全部动物试验中,FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如,已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑生神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。-->由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反,具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小,并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时,免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用,包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等,1991,J.Am.Soc.Nephrol.1:162);神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等,1987,N.Engl.J.Med.317:861);以及高血压及其并发症(Kahan等,1989,N.Engl.J.Med.321:1725)。因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂,但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。免疫抑制药物FK506、雷怕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的,并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等,J.Invest.Dermatol.1994,102,160-164;Jiang等,J.Invest.Dermatol.1995,104,523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等,J.Dermatol.Sci.1995,9,64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落,斑脱,已知是与自体免疫活性有关;因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等,EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物,其免疫抑制效果是已知的,-->作为毛发恢复剂的用途。FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等,USP5,258,389;Luly等,USP5,457,111;Goulet等,USP5,532,248;Goulet等,USP5,189,042;Ok等,USP5,208,241;Rupprecht等,USP5,284,840;以及Organ等,USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法,但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的专利中所要求的变化范围),在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关,其中FK506的作用是众所周知的。其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物的用途(Hauer等,USP5,342,625;Eberle,USP5,284,826;和Hewitt等,USP4,996,193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有关,并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已知用途。但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。专利技术概述本专利技术涉及其杂环中有多个(即有二个或更多个)杂原子的杂环化合物的新的羧酸和电子等排物,含有连接于其上的N-连接的二酮、氨磺酰、脲和氨基甲酸酯的这些羧酸和电子等排物的新的衍生物,其制备,以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。这些化合物能刺激神经元的再生和赘疣,从而可用于治疗神经病学的疾病和神经变性疾病。这些化合物还能促进毛发生长,从而可用于治疗毛发脱落疾病。本专利技术化合物的有利的特征是它们不发挥任何明显的免疫抑制活性和/或是非免疫-->抑制的。本专利技术的一种优选的具体实施方式是具有通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中 -->R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4,其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基;其前提条件是:R1不同时被羟基和氧取代以形成羧基,或者R1不同时被烷氧基和氧取代以形成烷氧基羰基,或者R1不同时被胺和氧取代以形成酰胺;进一步的条件是:当A为L1或L2,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L1,R1为甲基并且D为一个键时,R2不是COOH;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基、甲基苯基、苯基甲基、取代或未取代的苯氧基苯基、取代的萘基或甲氧基苯基,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为一个键时,R2不是硫代苯基;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为氧乙基时,R2不是酰胺;进一本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:*** (Ⅰ)其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L↓[1]、L↓[2]、L↓[3]或L↓[4] 所组成的组中,其中***R↓[1]和E独立地选自由氢、C↓[1]-C↓[9]直链或支链烷基或链烯基、C↓[2]-C↓[9]直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C↓[1]-C↓[10]直链或 支链烷基、亚乙基、和亚丁基所组成的组中;R↓[2]为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R↑[3]的取代基所取代,其中R↑[3]为氢、羟基、卤素 、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C↓[1]-C↓[6]直链或支链烷基、C↓[2]-C↓[6]直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO↓[2]R↑[4],其中R↑[4]为氢或C↓[1]-C↓[9]直链或支链烷基或链烯基;其前提条件是:R↓[1]不同时被羟基和氧取代以形成羧基,或者R↓[1]不同时被烷氧基和氧取代以形成烷氧基羰基,或者R↓[1]不同时 被胺和氧取代以形成酰胺;进一步的条件是:当A为L↓[1]或L↓[2],并且D为一个键时,R↓[2]不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L↓[1],R↓[1]为甲基,并且D为一个键时,R↓[2]不是COOH;进一步 的条件是:当A为L↓[3],R↓[1]为苯基、甲基苯基、苯基甲基、取代或未取代的苯氧基苯基、取代的萘基或甲氧基苯基,并且D为一个键时,R↓[2]不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L↓[3],R↓[1]为苯基,并且D为一 个键时,R↓[2]不是硫代苯基;进一步的条件是:当A为L↓[3],R↓[1]为苯基,并且D为氧乙基时,R↓[2]不是酰胺;进一步的条件是:当A为L↓[3],R↓[1]为取代的异喹啉基,并且D为丁基时,R↓[1]不是酰胺; 进一步的条件是:当A为L↓[3]或L↓[4],R↓[1]为取代或未取代的苯基,并且D为C↓[1]-C↓[3]烷基或链烯基时,R...

【技术特征摘要】
US 1998-6-3 60/087,8431.一种通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基、和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4,其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基;其前提条件是:R1不同时被羟基和氧取代以形成羧基,或者R1不同时被烷氧基和氧取代以形成烷氧基羰基,或者R1不同时被胺和氧取代以形成酰胺;进一步的条件是:当A为L1或L2,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L1,R1为甲基,并且D为一个键时,R2不是COOH;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基、甲基苯基、苯基甲基、取代或未取代的苯氧基苯基、取代的萘基或甲氧基苯基,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为一个键时,R2不是硫代苯基;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为氧乙基时,R2不是酰胺;进一步的条件是:当A为L3,R1为取代的异喹啉基,并且D为丁基时,R1不是酰胺;进一步的条件是:当A为L3或L4,R1为取代或未取代的苯基,并且D为C1-C3烷基或链烯基时,R2不是COOH、OH或酰胺;进一步的条件是:当A为L4,R1为苯基、卤素取代的苯基、二甲基苯基、取代的丁基或甲基苯基,并且D为一个键时,R2不是COOH;进一步的条件是:当A为L4,R1为氰基取代的烷基,并且D为一个键时,R2不是酰胺。2.权利要求1的化合物,其中R2的羧酸电子等排物为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。3.权利要求1的化合物,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。4.权利要求1的化合物,其中R2的羧酸或羧酸电子等排物选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。5.化合物(2S)-1-(苯基甲基)氨基甲酰基-2-羟基甲基(4-噻唑烷);(2S)-1-(1,1-二甲基丙基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)四唑;(2S)-1-(苯基甲基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)碳腈;(2S)-1-(1,1-二甲基丙基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)四唑;3-(3,3-二甲基-2-氧戊酰基)-1,3-氧氮杂环戊烷-4-羧酸;和(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧丙基)-2-(3-噻唑烷)羧酸。6.一种药物组合物,该组合物含有:a)一种有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物;和b)一种药理可接受的载体。7.权利要求6的药物组合物,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。8.权利要求7的药物组合物,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。9.权利要求7的药物组合物,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。10.权利要求7的药物组合物,其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。11.权利要求7的药物组合物,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-442、化合物L和化合物M所组成的组中。12.权利要求6的药物组合物,该组合物还进一步含有一种不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子。13.权利要求12的药物组合物,其中所说不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子选自神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。14.一种治疗动物神经病学的疾病的方法,该方法包括:给所述动物施用有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物,以刺激被损害的外周性神经的生长或促进神经元再生。15.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病选自由物理损伤或疾病状态引起的神经病、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、和与神经变性有关的神经病学的疾病所组成的组中。16.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病选自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化所组成的组中。17.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为阿耳茨海默氏病。18.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为帕金森氏病。19.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为肌萎缩性侧索硬化。20.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。21.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。22.权利要求21的方法,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。23.权利要求21的方法,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。24.权利要求21的方法,其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。25.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-442、化合物L和化合物M所组成的组中。26.权利要求14的方法,该方法还包括施用一种不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子。27.权利要求26的方法,其中所说不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。28.一种刺激被损害的外周性神经的生长的方法,该方法包括:给被损害的外周性神经施用有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物,以刺激或促进被损害的外周性神经的生长。29.权利要求28的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。30.权利要求28的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。31.权利要求30的方法,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。32.权利要求30的方法,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取...

【专利技术属性】
技术研发人员:格雷戈里S汉密尔顿马克H诺曼吴勇前
申请(专利权)人:GPINIL控股公司艾姆根公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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