【技术实现步骤摘要】
含有多个杂原子的杂环化合物的羧酸或其电子等排物相关申请本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为“具有多个杂原子的杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/087,843的美国专利申请的部分继续申请。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及其杂环中有多个杂原子的杂环化合物的新的羧酸和电子等排物,含有连接于其上的N-连接的二酮、氨磺酰、脲和氨基甲酸酯的这些羧酸和电子等排物的新的衍生物,其制备,以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。2.相关技术描述已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等,Proc.of Natl.Acad.Sci.,1994年91卷3191-3195页。在全部动物试验中,FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如,已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑生神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。-->由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反,具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小,并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期 ...
【技术保护点】
一种通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:*** (Ⅰ)其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L↓[1]、L↓[2]、L↓[3]或L↓[4] 所组成的组中,其中***R↓[1]和E独立地选自由氢、C↓[1]-C↓[9]直链或支链烷基或链烯基、C↓[2]-C↓[9]直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C↓[1]-C↓[10]直链或 支链烷基、亚乙基、和亚丁基所组成的组中;R↓[2]为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R↑[3]的取代基所取代,其中R↑[3]为氢、羟基、卤素 、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C↓[1]-C↓[6]直链或支链烷基、C↓[2]-C↓[6]直链或支链链烯基或链炔基、芳基 ...
【技术特征摘要】
US 1998-6-3 60/087,8431.一种通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基、和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环或CO2R4,其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基;其前提条件是:R1不同时被羟基和氧取代以形成羧基,或者R1不同时被烷氧基和氧取代以形成烷氧基羰基,或者R1不同时被胺和氧取代以形成酰胺;进一步的条件是:当A为L1或L2,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L1,R1为甲基,并且D为一个键时,R2不是COOH;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基、甲基苯基、苯基甲基、取代或未取代的苯氧基苯基、取代的萘基或甲氧基苯基,并且D为一个键时,R2不是COOH或者酰胺;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为一个键时,R2不是硫代苯基;进一步的条件是:当A为L3,R1为苯基,并且D为氧乙基时,R2不是酰胺;进一步的条件是:当A为L3,R1为取代的异喹啉基,并且D为丁基时,R1不是酰胺;进一步的条件是:当A为L3或L4,R1为取代或未取代的苯基,并且D为C1-C3烷基或链烯基时,R2不是COOH、OH或酰胺;进一步的条件是:当A为L4,R1为苯基、卤素取代的苯基、二甲基苯基、取代的丁基或甲基苯基,并且D为一个键时,R2不是COOH;进一步的条件是:当A为L4,R1为氰基取代的烷基,并且D为一个键时,R2不是酰胺。2.权利要求1的化合物,其中R2的羧酸电子等排物为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。3.权利要求1的化合物,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。4.权利要求1的化合物,其中R2的羧酸或羧酸电子等排物选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。5.化合物(2S)-1-(苯基甲基)氨基甲酰基-2-羟基甲基(4-噻唑烷);(2S)-1-(1,1-二甲基丙基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)四唑;(2S)-1-(苯基甲基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)碳腈;(2S)-1-(1,1-二甲基丙基)氨基甲酰基-2-(4-噻唑烷)四唑;3-(3,3-二甲基-2-氧戊酰基)-1,3-氧氮杂环戊烷-4-羧酸;和(2S)-1-(3,3-二甲基-1,2-二氧丙基)-2-(3-噻唑烷)羧酸。6.一种药物组合物,该组合物含有:a)一种有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物;和b)一种药理可接受的载体。7.权利要求6的药物组合物,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。8.权利要求7的药物组合物,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。9.权利要求7的药物组合物,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。10.权利要求7的药物组合物,其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。11.权利要求7的药物组合物,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-442、化合物L和化合物M所组成的组中。12.权利要求6的药物组合物,该组合物还进一步含有一种不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子。13.权利要求12的药物组合物,其中所说不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子选自神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5。14.一种治疗动物神经病学的疾病的方法,该方法包括:给所述动物施用有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物,以刺激被损害的外周性神经的生长或促进神经元再生。15.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病选自由物理损伤或疾病状态引起的神经病、脑部物理损伤、脊髓物理损伤、与脑损伤有关的中风、和与神经变性有关的神经病学的疾病所组成的组中。16.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病选自由阿耳茨海默氏病、帕金森氏病和肌萎缩性侧索硬化所组成的组中。17.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为阿耳茨海默氏病。18.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为帕金森氏病。19.权利要求14的方法,其中所述神经病学的疾病为肌萎缩性侧索硬化。20.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。21.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。22.权利要求21的方法,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。23.权利要求21的方法,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取代。24.权利要求21的方法,其中R2选自由-COOH、-SO3H、-SO2HNR3、-PO2(R3)2、-CN、-PO3(R3)2、-OR3、-SR3、-NHCOR3、-N(R3)2、-CON(R3)2、-CONH(O)R3、-CONHNHSO2R3、-COHNSO2R3和-CONR3CN所组成的组中。25.权利要求14的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物选自由化合物1-442、化合物L和化合物M所组成的组中。26.权利要求14的方法,该方法还包括施用一种不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子。27.权利要求26的方法,其中所说不同于通式(Ⅰ)的神经营养因子选自由神经营养生长因子、脑源生长因子、神经胶质源生长因子、纤毛神经营养因子、胰岛素生长因子和其活性截去衍生物、酸性纤维细胞生长因子、碱性纤维细胞生长因子、血小板源生长因子、神经营养蛋白-3和神经营养蛋白4/5所组成的组中。28.一种刺激被损害的外周性神经的生长的方法,该方法包括:给被损害的外周性神经施用有效量的在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物,以刺激或促进被损害的外周性神经的生长。29.权利要求28的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物是非免疫抑制的。30.权利要求28的方法,其中所述在其环中具有二个或更多杂原子的N-杂环化合物的羧酸或羧酸的电子等排物包括通式(Ⅰ)的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物:其中X、Y和Z独立地选自由C、O、S或N所组成的组中,其条件是X、Y和Z不都是C;n为1-3;A选自由L1、L2、L3或L4所组成的组中,其中L1为L2为L3为和L4为R1和E独立地选自由氢、C1-C9直链或支链烷基或链烯基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环和杂环所组成的组中;D选自由一个键、C1-C10直链或支链烷基、亚乙基和亚丁基所组成的组中;R2为羧酸或羧酸的电子等排物;其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环或杂环选择性地被一个或多个选自R3的取代基所取代,其中R3为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R4其中R4为氢或C1-C9直链或支链烷基或链烯基。31.权利要求30的方法,其中R2为含有处于任何化学稳定氧化态的CH2、O、S或N的任何结合的碳环或杂环,其中任何所说环结构的原子其一个或多个位置选择性地被R3取代。32.权利要求30的方法,其中R2选自下列组中:其中所说环结构的原子其一个或多个位置可以选择性地被R3取...
【专利技术属性】
技术研发人员:格雷戈里S汉密尔顿,马克H诺曼,吴勇前,
申请(专利权)人:GPINIL控股公司,艾姆根公司,
类型:发明
国别省市:US[美国]
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