用于抗心律失常的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物制造技术

技术编号:474210 阅读:204 留言:0更新日期:2012-04-11 18:40
本发明专利技术揭示了一种制备治疗室上性心律失常和/或前房纤颤的方法,即使用安全有效量的如通式(Ⅰ)所示的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物及其药学上可接受的盐或酯。(*该技术在2017年保护过期,可自由使用*)

【技术实现步骤摘要】
用于抗心律失常的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物                     专利技术背景本专利技术涉及用作抗心律失常药的含脱氧和氧被取代糖14-氨基甾体类化合物。本发还涉及含有这类化合物的药物组合物。在一颗健康、结构正常的心脏内,随着每一次心跳,精确而连续地进行整个心肌的电激活然后放松,表现为正常的心律。心律失常的特征是出现异常的电活动,干扰了正常的心律。异常电活动会干扰激发心脏收缩的电波(即,心肌的去极化然后再极化)的启动和/或速率均匀性。心律失常一般分为两类:1)室上性心律失常(例如前房纤颤和心房扑动)和2)心室性心律失常(例如心室心动过速和心室纤颤)。室上性心律失常一般没有生命危险。此类心律失常的患者可能出现由轻到重的多种症状。这些患者会感到心脏停跳、多跳和/或扑动,有时会略感头晕或恶心,会有暂时性的呼吸和/或胸痛。由于这些情况一般没有生命危险,所以通常不给以常规抗心律失常药之类的较积极的疗法,因为这些药物常有的副作用对于无生命危险的病症来说是不可接受的。虽然室上心律失常没有直接的生命危险,但是那些前房纤颤患者会因心动过速诱发的移动性血栓而易发中风。那些慢性室上心律失常患者会发展成为慢性心力衰竭(CHF)。充血性心力衰竭(CHF)是一种进行性疾病,心脏会逐渐丧失提供足够心输出(CO)(即一定时间内由心脏泵送的血液量)为外周组织提供氧化血的能力。当心脏刚开始衰减的时候,身体的其余部分会补偿CO的不足,但是,这样的补偿最终将导致被称为CHF的综合征。随着CHF的发展,会出现结构和血液动力上的损伤。所述的结构损伤宏观地表现为心肌层内的心室肥大,微观地表现为室壁内的间质、外周管和替代的纤维变性。当发生心肌组织的纤维变性时,它会损及心脏的功能,因为剩余的有用的心肌细胞承担了更大的工作负荷。已知洋地黄和其它强心苷具有加强心肌收缩力的作用(即提高心肌收缩力)。而且已知,强心苷对心脏的电生理特性也有影响。所述的电生理作用或者是直接通过自律神经系统起作用(Rosen MR.;Weingart R),或者通过药物对心肌细胞膜特性起作用(Weingart R;Hoffman)。强心苷的作用是通过阻止过速的心律由前房-->向心室传递。不齐的心律仍然滞留在前房内。已发现,本专利技术的14-氨基甾体类化合物能够终止前房内不齐的心律,从而令整个心脏回复到正常的窦性心律。所以,本专利技术的14-氨基甾体类化合物表现出强于其它强心苷类的抗心律失常作用。以下文献中记述了有作用于心脏的含甾体核的化合物:1987年7月16日公开的Chiodini等的国际专利申请WO87/04167描述了在3位被氨基-糖残基取代和在14位具有乙缩醛连接键的氨基糖苷类衍生物。其中称所述化合物可用于治疗高血压。2,642,9731990年8月17公开的法国专利说明了一种拟洋地黄化合物,2,3-二氧甲基-6-甲基-3-β-D-葡萄糖毒毛旋花苷配基(strophanthidine),它包含一个在3位被葡萄糖取代,在17位被内酯取代,并在14位被羟基取代的甾体核。该文称所述化合物能够防治通常以洋地黄为处方的心肌无力引起的病理状态,并能够防治因动脉钙化引起的高血压引起的病理状态。Guina的化合物据称还是一种增强心肌收缩力的药、血管舒张药和抗心律失常药。1987年7月16日公开的Chiodini等的国际专利申请WO87/04168描述了一类氨基糖苷类甾体,它在3位具有烷基取代的氨基糖(例如2-氨基或2-烷基氨基-2-脱氧六吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-六-吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-3,6-二脱氧-六吡喃糖基、3-氨基或3-烷基氨基-2,3,6-三脱氧-六吡喃糖基、4-氨基或4-烷基氨基-2,4,6-三脱氧-六吡喃糖基残基)和17位的一个环酰胺(内酰胺)。该化合物据称可用作抗心律失常药。1991年11月14日公开的Kenny等的国际专利申请WO91/17176说明了一种用作前药的甾体糖苷,它在3位具有糖基(例如戊糖己糖或其组合),在17位具有一内酯环,在14位被OH、H或F、Cl、Br或NH2取代;1991年12月5日授予Siemann等的DD296502说明了一种用于治疗心脏衰弱的甾体类酰胺,其13位被磺酰基氨基取代,17位被一个5或6元内酯环取代,14位被羟基取代。1992年9月1日授予LaBella的美国专利5,144,017说明了一种据称可用作心脏刺激剂的甾体类化合物,其3位被糖苷基取代(例如β-D-葡萄糖苷、α-L-鼠李糖苷、三毛地黄毒素糖苷),17位被乙酸基或氨基取代;14位具有一羟基;1992年12月29日授予McCall的美国专利5,175,281说明了一类嘧啶基哌嗪基甾体化合物,可用于治疗脊椎损伤、脑损伤和继发的脑血管痉挛,防止心肺复苏和心脏梗塞后的损伤,该化合物的3位是羟基、CH3O、COOH或苯甲酸基,其14位是氢,17位是杂环胺。1988年4月27日授予Wunderwald等的DD256,134 A1说明一种心脏活性甾体的制造方法,其甾体核的3位被吗啉代甲酸基残基取代,甾核的17位被内酯环取代;其14位被羟基、氢或烯烃基取代。诉述的化合物据称可用-->于提高心肌的收缩力。1992年10月15日公开的Ichikawa等的JP4-290899说明了一种强心类甾体化合物,其甾核的3位被寡糖取代;而诉述寡糖是由3个吡喃型葡萄糖基构成的,其14位被OH取代,17位被一内酯环取代。Templeton等,36,J.Med.Chem.42-45(1993)揭示了14-羟基-21-正-5β,14β-孕甾烷和5β,14β-孕甾烷c-3α-L-鼠李糖苷和三-β-D-毛地黄毒素糖苷的衍生物的合成方法。诉述化合物据称是有效的强心药。这些具有C-17βCOCH2OH、CH2OH、CO2H、CO2Me、CH2NH2或CH2NO2基团的衍生物与心肌上洋地黄受体识别位点结合。Templeton等,1J.Chem.Sci.Perkin.Trans,2503-2517(1992)揭示了20α-和20β-乙酰氨基-、氨基-和羟基-3β-糖苷(α-L-吡喃型鼠李糖苷和3β-D-毛地黄毒素糖苷)的合成方法和14-羟基-5β,14β-孕甾烷与C-20肟、腙和脒基腙的配体衍生物。这些化合物据称是有效的强心药。Adeoti.S.B等,12Tetrahedron Letters,3717-3730(1989)揭示了将14β-氨基官能团引入甾核的方法。诉述的方法可用于制备心脏活性的14β-氨基-5β-孕甾烷-3β,20b二元醇。已经证明,14-氨基甾体类化合物可以通过提高心肌收缩力来治疗CHF。这类化合物具有提高心肌收缩力的优点却没有洋地黄的副作用。这类14-氨基甾体类化合物可参见本文引用参考的以下三项专利:1985年11月12日授予Jarreau等的美国专利4,552,868;1986年4月22日授予Jarreau等的美国专利4,584,289;1989年12月5日授予Jarreau等的美国专利4,885,280。这三相专利称14-氨基甾体类化合物具有增强心肌收缩力的活性。’868专利还说明了具有抗室上性心律失常特性的14-氨基甾体类化合物。本文档来自技高网...

【技术保护点】
含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备慢性或急性室上性心律失常或前房纤颤药物中的用途,它们具有以下通式:***。

【技术特征摘要】
US 1996-6-17 60/019,9781.含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物及其药学上可接受的盐或酯在制备慢性或急性室上性心律失常或前房纤颤药物中的用途,它们具有以下通式:2.根据权利要求1所述的用途,其中所述的含脱氧和氧被取代的糖的14-氨基甾体类化合物及其药学上可接受的盐或酯以药物形式时,含有占组合物总重15至95%的所述化合物和5至85%药学上可接受的赋形剂。3.根据权利要求2所述的用途,其中药学上可接受的赋形剂选自聚合物、树脂、增塑剂、填充剂、粘合剂、润滑剂、助...

【专利技术属性】
技术研发人员:BM哈尔普林RA莱昂YC张
申请(专利权)人:普罗克特和甘保尔公司
类型:发明
国别省市:US[美国]

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