杂环酯,酰胺,硫代酸酯和酮的N-氧化物制造技术

本发明专利技术涉及神经营养的低分子量、小分子的、对ＦＫＢＰ－型亲免素具有亲和力的杂环酯、酰胺、硫代酯和酮的Ｎ－氧化物，和将该Ｎ－氧化物作为抑制剂用于抑制与亲免素蛋白结合的酶活性，特别是肽基－脯氨酰基异构酶活性，或旋转异构酶的酶活性的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
杂环酯,酰胺,硫代酸酯和酮的n－氧化物的制作方法
技术介绍
1.专利
本专利技术涉及神经营养的低分子量、小分子的、对FKBP-型亲免素具有亲和力的杂环酯的N-氧化物，和将该N-氧化物作为抑制剂抑制与亲免素蛋白结合的酶活性，特别是肽基-脯氨酰基异构酶，或旋转异构酶的酶活性的应用。2.相关技术的描述术语亲免素是一系列作为主要免疫抑制剂药物，环孢菌素A(CsA)，FK506，和雷怕霉素的受体的蛋白。已知种类的亲免素是亲环素和连接蛋白的KF506，或FKBPs。当FK506和雷怕霉素与FKBP12结合时，环孢菌素A与亲环素A结合。这些亲免素-药物复合物具有各种细胞内的信号转导系统，尤其是免疫和神经系统的界面。亲免素已知具有肽基-脯氨酰基异构酶(PPI酶)，或旋转异构酶的酶活性。对于亲免素蛋白来说已确定旋转异构酶的酶活性在肽和蛋白物质的顺和反异构体的互变中起着催化作用。在免疫组织中亲免素被最早发现和研究。最初本领域的技术人员假设亲免素的旋转异构酶的活性的抑制作用导致对T-细胞增生的抑制，从而引起通过免疫抑制剂药物，例如环孢菌素A(CsA)，FK506，和雷怕霉素而表现出的免疫抑制活性。研究还发现旋转异构酶活性的抑制作用就其本身而言并不产生免疫抑制活性(Schreiber等，科学(Science)，1990，250卷，第556～559页)。相反，免疫抑制作用似乎归因于免疫抑制剂药物与亲免素所形成的复合体的配方。已经表明亲免索-药物复合体与作为它们的作用方式的三元蛋白目标物相互作用(Schreiber等，细胞(Cell)，1991，66卷，第807～815页)。在FKBP-FK506和亲环素-CsA的情况下，亲免素-药物复合体与钙调磷酸酶结合并抑制T-细胞受体发出使T-细胞增生的信号。类似地，FKBP-雷怕霉素的亲免素-药物复合体与RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受体发出信号。已经发现亲免素以高浓度存在于中枢神经系统。在中枢神经系统中富含的亲免素比在免疫系统中高10～50倍。在神经组织中，亲免素可能影响含氮氧化物的合成，神经递质的释放和神经元过程的扩展。已经发现微摩尔浓度的免疫抑制剂，如FK506和雷怕霉素，刺激在PC12细胞和感觉神经元，即脊神经后根的神经节细胞(DRGs)，中的轴突的自然生长(Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994，91卷，第3191-3195页)。在整个的动物试验中，FK506已显示出在面部神经损伤后能刺激神经再生。令人吃惊的是，已发现某些对FKBPs具有强亲和力的化合物是有效的旋转异构酶抑制剂并表现出优良的神经营养效果。此外，这些旋转异构酶抑制剂缺乏免疫抑制活性。这些发现使人们提出利用旋转异构酶抑制剂治疗各种周围性中性白细胞减少症和在中枢神经系统中(CNS)加强神经元的再生的建议。研究证明由于在紊乱中特定用于影响神经元的特殊种群的神经营养物质的可获得性的丢失或减少，可能会导致神经变性的紊乱如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和脊萎缩性侧索硬化(ALS)。在中枢神经系统中的影响特殊神经元种群的几种神经营养因素已被识别。例如，已假定阿尔茨海默氏病是由于神经生长素(NGF)的减少或丢失而产生。由此已提出用外源的神经生长素或其它神经营养蛋白，例如脑源生长素，神经胶质源生长素，睫神经营养素和神经营养蛋白-3来治疗老年性痴呆阿尔茨海默氏症(SDAT)的病人以增加退化神经元种群的存活。由于大蛋白到靶神经系统的传送和生物可获得性的困难而阻碍了将这些蛋白应用于临床治疗各种神经学上的疾病。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物则是相对小的分子并表现出优良的生物可获得性和专一性。但是，当持续用药时，免疫抑制剂药物就表现出一系列潜在的严重的副作用，包括肾中毒性，如肾小球过滤的损伤和不可逆的间隙纤维化(Kopp等，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1162)；神经学上的短缺，如不随意的震颤；或非特定的小脑绞痛，如非定位性的头痛(De Groen等，N.Engl.J.Med.，1987，317861)；以及可产生并发症的高血压症(Kahan等，N.Engl.J.Med.，1989，3211725)。为了避免伴随着使用免疫抑制剂药物而出现的副反应，本专利技术提供了含有小分子FKBP旋转异构酶抑制剂的非免疫抑制化合物，用于增强轴突的自然发展，促进在各种神经病理学情况下的神经元的生长和再生，使神经元的修复变得容易，包括由物理损伤或疾病状态如糖尿病所引起的周围性神经损伤；对中枢神经系统(脊髓和大脑)的物理损伤；由冲击引起的大脑损伤，和与神经变性有关的神经病理学上的紊乱，例如帕金森氏病，SDAT(阿尔茨海默氏病)，和脊萎缩性侧索硬化。本专利技术的概述本专利技术涉及神经营养的低分子量的，对FKBP-型亲免素具有亲和力的小分子化合物。这些神经营养的化合物一旦与蛋白结合就成为有效的与亲免素有关的酶活性，特别是肽基-脯氨酰基异构酶，或旋转异构酶的酶活性的抑制剂。本专利技术化合物的一个关键的特征是除它们的神经营养活性外不产生任何有效的免疫抑制活性。另一个重要的特征是在特定氨基上的新加入的氧化作用产生相应的N-氧化物，与缺乏N-氧化物基团的化合物相比在生物有用性和效力方面都有出人意料地增加。具体地说，本专利技术涉及一种式I所示的化合物或其药物可接受的盐， 其中A和B与分别和它们相连接的氮和碳原子一起形成5～7员的饱和或不饱和的杂环，该杂环是由CH2、O、S、SO、SO2、NH、或NR1的，以任何化学稳定氧化态存在的任何的组合；W为O、S、CH2、或H2；R为一个由C3～C8环烷基非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基或羟基非强制地取代，所说Ar1选自由带有各种独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的1～3个取代基的1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基所组成的组中；X为O、NH、NR1、S、CH、CR1或C(R1)2；Y为一个直接的键，或者一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或烯基、或C3～C8环烷基、或C5-C7环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ar非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基上的任一碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2非强制地取代，其中R2选自由氢、(C1～C4)直链或支链烷基、(C3～C4)直链或支链烯基或炔基，和(C1～C4)桥烷基，其中在氮和含有形成一个环的所说杂原子的所说烷基或烯基的碳原子之间形成桥，其中所说环非强制地与一个Ar基团稠合，所组成的组中；和Z为氧化成一种相应的N-氧化物的一种芳香或四烃基胺，其中芳香胺是氧化成一种相应的N-氧化物的Ar，Ar为一、二或三环的羰或杂环，其中所述的环的1～3个位置上既可被也可不被卤素、本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式Ⅰ所示的化合物及其药物可接受的盐，＊＊＊－Ｙ－Ｚ Ⅰ其中：Ａ和Ｂ与分别和它们相连接的氮和碳原子一起形成５～７员的饱和或不饱和的杂环，该杂环是由ＣＨ↓［２］、Ｏ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ↓［２］、ＮＨ或ＮＲ↓［１］的，以任何化学稳定氧化态 存在的任何的组合；Ｗ为Ｏ、Ｓ、ＣＨ↓［２］、或Ｈ↓［２］；Ｒ为一个由Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基非强制取代的Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基或烯基、Ｃ↓［３］或Ｃ↓［５］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基或Ａｒ↓［１］，其中所 说烷基、烯基、环烷基或环烯基可被Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烯基或羟基非强制地取代，所说Ａｒ↓［１］选自由带有各种独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基或烯基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的１～３个取代基的１－萘基、２－萘基、１－吲哚基、２－吲哚基、２－呋喃基、３－呋喃基、２－噻吩基、３－噻吩基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基或苯基所组成的组中；Ｘ为Ｏ、ＮＨ、ＮＲ↓［１］ 、Ｓ、ＣＨ、ＣＲ↓［１］或Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］；Ｙ为一个直接的键，或者一个或多个位置被Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基或烯基、或Ｃ↓［３］～Ｃ↓［８］环烷基、或Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ａｒ非强制取代的Ｃ ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ａｒ基可被Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ａｒ基上的任一碳原子可被Ｏ、ＮＨ、ＮＲ↓［２］、Ｓ、ＳＯ或ＳＯ↓［２］非强制地取代，其中Ｒ↓［２］选自由氢、（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）直链或支链烷基、（Ｃ↓［３］～Ｃ↓［４］）直链或支链烯基或炔基，和其中在氮和含有形成一个环的所说杂原子的所说烷基或烯基的碳原子之间形成桥并且其中所说环非强制地与一个Ａｒ基团稠合的（Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］）桥烷基所组成的组中；和Ｚ为氧化成一种相应的Ｎ－氧化物的一种芳香或四烃基胺，其中芳香胺是氧化成一种相应的Ｎ－氧化物的Ａｒ，Ａｒ为一、二或三元环的羰或杂环，其中所述的环的 １～３个位置上既可被也可不被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［６］直链或支链烷基或烯基、Ｃ↓［１］～Ｃ↓［４］烷氧...

【技术特征摘要】
US 1997-2-28 08/807,4061.一种式I所示的化合物及其药物可接受的盐，其中A和B与分别和它们相连接的氮和碳原子一起形成5～7员的饱和或不饱和的杂环，该杂环是由CH2、O、S、SO、SO2、NH或NR1的，以任何化学稳定氧化态存在的任何的组合；W为O、S、CH2、或H2；R为一个由C3～C8环烷基非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基或羟基非强制地取代，所说Ar1选自由带有各种独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的1～3个取代基的1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基所组成的组中；X为O、NH、NR1、S、CH、CR1或C(R1)2；Y为一个直接的键，或者一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或烯基、或C3～C8环烷基、或C5-C7环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ar非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基上的任一碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2非强制地取代，其中R2选自由氢、(C1～C4)直链或支链烷基、(C3～C4)直链或支链烯基或炔基，和其中在氮和含有形成一个环的所说杂原子的所说烷基或烯基的碳原子之间形成桥并且其中所说环非强制地与一个Ar基团稠合的(C1～C4)桥烷基所组成的组中；和Z为氧化成一种相应的N-氧化物的一种芳香或四烃基胺，其中芳香胺是氧化成一种相应的N-氧化物的Ar，Ar为一、二或三元环的羰或杂环，其中所述的环的1～3个位置上既可被也可不被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烷氧基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或它们的结合所取代；其中单个环的大小为5～6员环；其中所述杂环含有选自由O、N、S和它们的结合所组成的组中的1～6个杂原子，其中至少一个杂原子为氮；其中所述烃基胺被氧化成相应的N-氧化物，烃基是一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或烯基、或C3～C8环烷基、或C5-C7环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ar非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基上的任何碳原子可被O、NH、NR1、S、SO或SO2非强制地取代；Ar选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；和，R1为氢、(C1～C4)直链或支链烷基、(C3～C4)直链或支链烯基或炔基，或R1为Y～Z所定义。2.权利要求1的化合物，该化合物对FKBP型亲免素具有亲和性。3.权利要求2的化合物，其中的FKBP型亲免素为KFBP12。4.权利要求1的化合物，该化合物能够抑制旋转异构酶的活性。5.一种药物组合物，该组合物含有一种具有神经营养有效量的权利要求1的化合物和一种药物可接受载体。6.一种刺激动物损伤的神经元的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求1的化合物对动物用药。7.一种促进动物神经元再生长的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求1的化合物对动物用药。8.一种防止动物神经变性的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求1的化合物对动物用药。9.一种治疗动物神经学紊乱的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求1的化合物对动物用药。10.权利要求9的方法，其中所述的神经紊乱选自由由物理损伤或疾病状态所引起的周围性神经病，对大脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，由冲击引起的大脑损伤，和与神经变性有关的神经病理学紊乱所组成的组中。11.权利要求10的方法，其中所述的与神经变性有关的神经病理学紊乱选自由阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，和脊萎缩性(脊髓)侧索硬化所组成的组中。12.一种式II所示的化合物及其药物可接受的盐，其中E、F、G和H分别为CH2、O、S、SO、SO2、NH、或NR1；W为O、S、CH2、或H2；R为一个由C3～C8环烷基非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基或羟基非强制地取代，所说Ar1选自由带有各种独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的1～3个取代基的1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基所组成的组中；X为O、NH、NR1、S、CH、CR1或C(R1)2；Y为一个直接的键，或者一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或烯基、或C3～C8环烷基、或C5-C7环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ar非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基上的任一碳原子可被O、NH、NR2、S、SO或SO2非强制地取代，其中R2选自由氢、(C1～C4)直链或支链烷基、(C3～C4)直链或支链烯基或炔基，和(C1～C4)桥烷基，其中在氮和含有形成一个环的所说杂原子的所说烷基或烯基的碳原子之间形成桥，其中所说环非强制地与一个Ar基团稠合，所组成的组中；和Z为氧化成一种相应的N-氧化物的一种芳香或四烃基胺，其中芳香胺是氧化成一种相应的N-氧化物的Ar，Ar为一、二或三环的羰或杂环，其中所述的环的1～3个位置上既可被也可不被卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烷氧基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或它们的结合所取代；其中单个环的大小为5～6员环；其中所述杂环含有选自由O、N、S和它们的结合所组成的组中的1～6个杂原子，其中至少一个杂原子为氮；其中所述烃基胺被氧化成相应的N-氧化物，烃基是一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或烯基、或C3～C8环烷基、或C5-C7环烯基、或羟基、或羰基氧、或Ar非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基，其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基、或羟基、或羰基氧非强制地取代，或其中所说烷基、烯基、环烷基、环烯基或Ar基上的任何碳原子可被O、NH、NR1、S、SO或SO2非强制地取代；Ar选自由吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、喹啉基、和异喹啉基所组成的组中；和，R1为氢、(C1～C4)直链或支链烷基、(C3～C4)直链或支链烯基或炔基，或R1为Y～Z所定义。13.权利要求12的化合物，该化合物对FKBP型亲免素具有亲和性。14.权利要求13的化合物，其中的FKBP型亲免素为KFBP12。15.权利要求12的化合物，该化合物能够抑制旋转异构酶的活性。16.一种药物组合物，该组合物含有一种具有神经营养有效量的权利要求12的化合物和一种药物可接受载体。17.一种刺激动物损伤的神经元的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求12的化合物对动物用药。18.一种促进动物神经元再生长的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求12的化合物对动物用药。19.一种防止动物神经变性的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求12的化合物对动物用药。20.一种治疗动物神经学紊乱的方法，该方法包括以神经营养有效量的权利要求12的化合物对动物用药。21.权利要求20的方法，其中所述的神经紊乱选自由由物理损伤或疾病状态所引起的周围性神经病，对大脑的物理损伤，脊髓的物理损伤，由冲击引起的大脑损伤，和与神经变性有关的神经病理学紊乱所组成的组中。22.权利要求21的方法，其中所述的与神经变性有关的神经病理学紊乱选自由阿尔茨海默氏病，帕金森氏病，和脊萎缩性(脊髓)侧索硬化所组成的组中。23.一种式III所示的化合物及其药物可接受的盐，其中E、F和G分别为CH2、O、S、SO、SO2、NH、或NR1；W为O、S、CH2、或H2；R为一个由C3～C8环烷基非强制取代的C1～C6直链或支链烷基或烯基、C3或C5环烷基、C5-C7环烯基或Ar1，其中所说烷基、烯基、环烷基或环烯基可被C1～C4烷基、C1～C4烯基或羟基非强制地取代，所说Ar1选自由带有各种独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1～C6直链或支链烷基或烯基、C1～C4烯氧基、苯氧基、苄氧基和氨基所组成的组中的1～3个取代基的1-萘基、2-萘基、1-吲哚基、2-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基或苯基所组成的组中；X为O、NH、NR1、S、CH、CR1或C(R1)2；Y为一个直接的键，或者一个或多个位置被C1～C6直链或支链烷基或...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里S汉密尔顿，约瑟夫P斯坦纳，埃里克S布拉凯，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]