式Ⅱ所示的化合物或其可药用盐： ＊＊＊ Ⅱ 其中： ｎ为１或２； Ｘ为Ｏ或Ｓ； Ｚ选自基团Ｓ、ＣＨ↓［２］、ＣＨＲ↓［１］和Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］； Ｒ↓［１］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［５］直链或支链链烯基、Ａｒ↓［１］及其混合物，所述Ｒ↓［１］是未取代的或被以下基团取代：卤素、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链链烯基、羟基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ａｒ↓［１］或其混合物； Ｒ↓［２］选自Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基和Ａｒ↓［１］；和 Ａｒ↓［１］是苯基、苄基、吡啶基、芴基、硫代吲哚基或萘基，所述Ａｒ↓［１］是未取代的或被以下基团取代：卤素、羟基、硝基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或其混合物。（*该技术在2017年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】本申请是U.S.专利申请No.08/721,765的继续申请，其申请日为1996.09.25，它的全部内容为本申请所引证。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及对FKBP型亲免素具有亲和性的神经营养性低分子量、小分子杂环硫代酯类和酮类化合物，以及该化合物作为与亲免素蛋白质、特别是肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的酶活性有关的酶活性抑制剂的用途。2.现有技术的描述术语“亲免素”指作为主要的免疫抑制药物，环孢菌素A(CsA)、FK506和雷怕霉素的受体的多种蛋白质。已知的亲免素包括亲环素和FK506结合蛋白或称FKBP。环孢菌素A与亲环素A结合，而FK506和雷怕霉素与FKPB12结合。这些亲免素-药物复合物与各种细胞内信号传导系统、特别是免疫和神经系统相互作用。已知亲免素具有肽基脯氨酸异构酶(PPIase)或旋转异构酶活性。已证实旋转异构酶活性可以催化亲免素蛋白的肽和蛋白质物质的顺式和反式异构体的相互转变。最初是在免疫组织中发现并研究亲免素的。本领域技术人员最初认为，对亲免素的旋转异构酶活性的抑制作用导致T-细胞增殖受到抑制，从而使免疫抑制药物如环孢菌素A、FK506和雷怕霉素显示出免疫抑制活性。进一步的研究表明，对旋转异构酶活性的抑制本身并不导致免疫抑制活性。参见，Schreiber等，科学(Science)，1990，250卷，556-559页。相反，免疫抑制似乎由免疫抑制药物和亲免素所形成的复合物引起。已经证实，亲免素-药物复合物的作用方式是与三元蛋白靶点相互作用。参见，Schreiber等，细胞(Cell)，1991，66卷，807-815页。对于FKBP-FK506和亲环素-CsA，亲免素-药物复合物与钙调磷酸酶结合并抑制可以引起T-细胞增殖的T-细胞受体信号传导。同样，FKBP-雷怕霉素的亲免素-药物复合物可与RAFT1/FRAP蛋白相互作用并抑制IL-2受体信号传导。已发现，在中枢神经系统中存在着高浓度的亲免素。中枢神经系统中的亲免素比免疫系统中多10-50倍。在神经组织内，亲免素似乎可以影响一氧化氮的合成、神经递质的释放和神经原突的延伸。现已发现，皮摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可以刺激在PC12细胞和感觉神经神经元、即脊神经节细胞(DRG)内长出轴突。参见，Lyons等，美国国家科学院院报(Proc.of Natl.Acad.Sci.)，1994，91卷，3191-3195。在动物实验中，FK506显示出可以刺激面部神经损伤后的神经再生。出人意料的是，现已发现某些对FKBP具有高亲和性的化合物是很强的旋转异构酶抑制剂并显示出极佳的神经营养作用。此外，这些旋转异构酶抑制剂全无免疫抑制活性。这些发现表明，可以使用旋转异构酶抑制剂治疗各种外周神经病并促进中枢神经系统(CNS)内神经元的再生长。研究证实，神经变性疾病如早老性痴呆、帕金森氏病和肌萎缩性脊髓侧索硬化(ALS)可能起因于在疾病中受到影响的特定神经元群体的特异性神经营养物质的损失或利用率降低。已鉴定了多种影响中枢神经系统中特定神经元群体的神经营养因子。例如，据推测早老性痴呆是由于神经生长因子(NGF)的减少或损失引起的。因此，已经有人建议用外源性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑衍生的生长因子、神经胶质衍生的生长因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗SDAT患者，以增加变性神经元群体的存活。由于大蛋白在向神经系统靶点的传递和生物利用度上存在困难，从而使这些蛋白质在治疗各种神经疾病的临床应用中受到了限制。相反，具有神经营养活性的免疫抑制药物相对较小，所以它们具有非常好的生物利用度和特异性。但是，在长期给药时，免疫抑制药物会显示出多种潜在的严重副反应，包括神经毒性，例如肾小球过滤的损伤和不可逆的间质纤维化(Kopp等，J.Am.Soc.Nephrol.，1991，1162)；神经系统缺陷(neurological deficits)，例如无意识的震颤，或非特异性大脑绞痛如非定位头痛(De Groen等，新英格兰医学杂志(N.Engl.J.Med.)，1987，317861)；和伴有并发症的高血压(Kahan等，英格兰医学杂志，1989，3211725)。为了防止使用免疫抑制化合物时所伴随的副反应，本专利技术提供了含有小分子FKBP旋转异构酶抑制剂的非免疫抑制性化合物，该化合物可促进轴突长出(outgrowth)，并在其中神经元容易修复的各种神经病理学情形中，促进神经元的生长和再生，所述神经病理学情形包括由物理损伤或糖尿病等疾病所引起的神经损伤；中枢神经系统(脊髓和大脑)的物理损伤；与中风有关的大脑损伤；以及与神经变性有关的神经疾病，例如帕金森氏病、SDAT(早老性痴呆)和肌萎缩性脊髓侧索硬化。本专利技术概述本专利技术涉及对FKBP型亲免素具有亲和性的神经营养性低分子量、小分子化合物。在与这些蛋白质结合后，所述神经营养性化合物便成为与亲免素蛋白质、特别是肽基脯氨酸异构酶或旋转异构酶的酶活性有关的强效酶活性抑制剂。本专利技术化合物的主要特征在于，这些化合物除神经营养活性外没有任何明显的免疫抑制活性。具体地讲，本专利技术涉及式II化合物或其可药用盐 其中n为1或2；X为O或S；Z选自S、CH2、CHR1和C(R1)2；R1选自C1-C5直链或支链烷基、C2-C5直链或支链链烯基、Ar1及这些基团的组合，所述R1是未取代的或被以下基团取代卤素、硝基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链烯基、羟基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基、Ar1或这些基团的组合；R2选自C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C3-C8环烷基、C5-C7环烯基和Ar1；和Ar1是苯基、苄基、吡啶基、芴基、硫代吲哚基或萘基，所述Ar1是未取代的或被以下基团取代卤素、羟基、硝基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、氨基或这些基团的组合。本专利技术还涉及一种药物组合物，包括(i)实现神经元活性有效量的权利要求1所述化合物；和(ii)可药用载体。本专利技术进一步涉及一种在动物体内实现神经元活性的方法，该方法包括给动物施用有效量的式II化合物。附图的简要说明附图说明图1(A)表示未经处理的感觉神经元的显微照片。图1(B)表示化合物1(10pM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图1(C)表示化合物1(1nM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图1(D)表示化合物1(1μM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图2(A)表示未经处理的感觉神经元的显微照片。图2(B)表示化合物9(10pM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图2(C)表示化合物9(1nM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图2(D)表示化合物9(100nM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图3(A)表示未经处理的感觉神经元的显微照片。图3(B)表示化合物10(10pM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图3(C)表示化合物9(1nM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图3(D)表示化合物9(100nM)促进轴突在感觉神经元中长出的显微照片。图4表示接受化合物1、9和10的动物本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里·S·汉密尔顿，李佳河，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，
类型：发明
国别省市：
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