N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物制造技术

本发明专利技术涉及由通式（Ⅰ）表示的新的Ｎ－杂环羧酸和羧酸电子等排物，其制备，以及在治疗神经病学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病和在治疗脱发和促进毛发生长中的应用。在所说通式中，ｎ为１－３；Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；Ｄ为一个键、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基；Ｒ↓［２］如说明书所定义。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关申请本申请是由Hamilton等人于1998年6月3日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/087,788的美国专利申请和由Hamilton等人于1998年9月18日申请的名称为“N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物”、申请号为60/101,077的美国专利申请的部分继续申请。2.相关技术描述已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷怕霉素可刺激PC12细胞中的神经突赘疣和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷，3191-3195页。在全部动物试验中，FK506在坐骨神经损害的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。有数个影响中枢神经系统中的特定神经元总体的神经营养因子已经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑源神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、眼睫毛神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高退化的神经总体的存活。由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用，包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317861)；以及高血压及其并发症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.3211725)。因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。免疫抑制药物FK506、雷怕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的，作为毛发恢复剂的用途。FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的专利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt等，USP4,996,193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有关，并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已知用途。但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。本专利技术的一种优选的具体实施方式是通式(I)的化合物或者其药理可接受的盐、酯、或溶剂化物 其中n为1-3；X为O或S；R1选自由C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环、或杂环所组成的组中；D为一个键、或C1-C10直链或支链烷基、C2-C10链烯基或C2-C10链炔基；R2为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸的电子等排物选择性地被一个或多个选自R3和Z的取代基所取代，其中R3和Z独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺酰基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或CO2R7其中R7为氢或C1-C9直链或支链烷基或C2-C9直链或支链链烯基；其前提条件是当n＝1，D为一个键，并且R2为COOH时，R1不是C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C5-C7环烷基、C5-C7环烯基、苯胺基、2-(3，4-二氯苯基)乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ar1，其中Ar1为1-萘基、2-萘基、2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、1-吡啶基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ar1选择性地被一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C9直链或支链烷基、C2-C9直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、COOH、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是当n＝1，D为一个键，R2为羧酸电子等排物-CONZ(R3)，Z为氢或C1-C6烷基，R3为苯基、或C2-C6直链或支链烷基或链烯基，其中所说烷基为未取代的或者在其一个或多个位置用后面定义的Ar2、C3-C8环烷基、与甲基或C2-C6直链或支链烷基或链烯基连接的环烷基、C1-C4烷基酯、或Ar3所取代，其中Ar3选自由2-吲哚基、3-吲哚基、2-呋喃基、3-呋喃基、2-噻唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、或苯基所组成的组中并具有1-3个独立地选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、C1-C6直链或支链烷基、C2-C6直链或支链链烯基、C1-C4烷氧基、C2-C4烯氧基、苯氧基、苄氧基、和氨基所组成的组中的取代基；其中所说烷基酯选择性地被苯基所取代；或者R3为下列片段 其中R4选自由被C3-C8环烷基选择性取代的直链或支链C本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物或者其药理可接受的盐、酯或溶剂化物：＊＊＊ Ⅰ其中ｎ为１－３；Ｘ为Ｏ或Ｓ；Ｒ↓［１］选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环或杂环所组成 的组中；Ｄ为一个键、或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链炔基；Ｒ↓［２］为羧酸或羧酸的电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、链炔基、芳基、杂芳基、碳环、杂环、或羧酸的 电子等排物选择性地被一个或多个选自Ｒ↑［３］和Ｚ的取代基所取代，其中Ｒ↑［３］和Ｚ独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷基、烷硫基、磺 酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］其中Ｒ↑［７］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基；其前提条件是：当ｎ＝１，Ｄ为一个键，并且Ｒ↓［２］为ＣＯＯＨ时，Ｒ↓［１］不是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、苯胺 基、２－（３，４－二氯苯基）乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ａｒ↓［１］，其中Ａｒ↓［１］为１－萘基、２－萘基、２－吲哚基、３－吲哚基、２－呋喃基、３－呋喃基、２－噻唑基、２－噻吩基、３－噻吩基、１－吡啶基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ａｒ↓［１］选择性地被一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基、ＣＯＯＨ、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是：当ｎ＝１，Ｄ为一个键，Ｒ↓［２］为羧酸电子等排物－ＣＯＮＺ（Ｒ↑［３］），Ｚ为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［３］为苯基、或Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［６］直链或支链烷基或链烯基，其中所说烷基为未取代的或者在其一个或多个位置用后面定义的Ａｒ↓［２］、Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里S汉密尔顿，马克H诺曼，吴勇前，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，艾姆根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]