苯并吡喃类化合物和包含它们的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及某些在Ｃ－４位具有取代的苯甲酰氨基的顺－和反－苯并吡喃化合物以及它们在治疗和／或预防某些ＣＮＳ疾病中的用途。（*该技术在2015年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术是基于申请号为95194413.4(国际公布号WO/95/34545)的分案申请。本专利技术涉及新的化合物，制备它们的方法以及它们作为治疗剂的用途。欧洲专利申请No 0126311公开了具有降低血压活性的取代的苯并吡喃化合物，包括6-乙酰基-反-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇。EP-A-0376524，EP-A-0205292，EP-A-0250077，EP-A-0093535，EP-A-0150202，EP-A-0076075和WO/89/05808(BeechamGroup ple)也记载了某些具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。EP-A-0350805(Biersdorf)，EP-A-0277611，EP-A-0277612，EP-A-0337179和EP-A-0355565(HoechstAktiengesellschaft)；EP-A-0466131(Nissan Chemical IndustriesLtd)，EP-A-0339562(Yoshitomi Pharma Ceuticals)，EP-A-415065(E.Merck)，EP-A-450415(Squibb)，EP-A-0482934，EP-A-0296975，JO-2004791和WO/89/07103也记载了某些可以相信具有抗高血压活性的苯并吡喃衍生物。EP-A-0430621和EP-A-0385584(Beecham Group plc)记载了用于制备上述专利申请中记载的化合物的某些中间体的拆分方法。EP-A-0139992(Beecham Group plc)描述了某些在3-和4-位为顺式异构现象的苯并吡喃衍生物，它们具有抗高血压活性。PCT/GB92/01045(Smithkline Beecham plc)记载了某些氟代苯甲酰氨基苯并吡喃，吡喃并吡啶和四氢萘类化合物，其中3-和4-位的取代基彼此为反式。这些化合物具有特别是抗焦虑和抗惊厥活性。PCT/GB93/02512和PCT/GB93/02513记载了另外一组具有特别是抗惊厥活性的化合物。这些专利申请在本申请的优先权日之时均未公开。现在惊异地发现，某些下述化合物具有抗惊厥活性，因之可用于治疗癫痫(eilepsy)并相信可以用于治疗或预防焦虑，狂躁，抑郁，与蛛网膜下出血或神经性休克有关的疾病，与停止滥用药物有关的疾病，帕金森氏病，精神病，有或无先兆的偏头痛，大脑局部缺血，早老性痴呆(Alzheimer′s)疾病，精神分裂症，OCD，即强迫性疾病和/或恐慌和/或攻击行为。因之本专利技术提供顺-6-乙酰基-4S-(2，3-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，反-6-乙酰基-4S-(2，3-二氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(3，5-二氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(3，5-二氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(2-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4S-(3-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(2，5-二氯-3-苯硫基羰基氨基)-3，4-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，顺-6-乙酰基-4S-(2，5-二氯-3-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，反-6-乙酰基-4S-(2，3，5-三氯苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(2，3，4-三氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-苯甲酰氨基-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(3-碘代苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-2H-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(5-氟-2-甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4S-(5-氯-2-甲氧苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(2，3-二甲基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，顺-6-乙酰基-4S-(2，3-二氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，顺-6-乙酰基-4S-(3-氯-4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，反-6-乙酰基-4S-(2-氟-5-吡啶羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，反-6-乙酰基-4-(2-苯氧基苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-7-乙酰基-4-(4-氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3-醇，反-6-乙酰基-4S-(2-氯-5-氟-2-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3R-醇，顺-6-乙酰基-4S-(2-氯-5-氟-2-苯硫基羰基氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，顺-6-乙酰基-4S-(2，3，4-三氟苯甲酰氨基)-3，4-二氢-2，2-二甲基-2H-1-苯并吡喃-3S-醇，或其药学上可接受的盐。这些化合物下文称为式(I)化合物。应该理解式(I)化合物在3-和4-位有手性碳原子，因此存在对映体，本专利技术包括每种对映异构体及包括其外消旋体的混合物。还应进一步理解为，对于不同的应用，个别的对映体形式是优选的，因此，除了用于蛛网膜下出血或神经性休克之外，3R，4S和3S，4S对映体是优选的，但是对于用于治疗蛛网膜下出血和神经性休克，3S，4R和3R，4R对映体是优选的。应理解式(I)化合物或其药学上可接受的盐也包括这些化合物的溶剂化物，例如水合物。本专利技术还提供上述定义的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，根据其是顺式或反式，它们主要是以3S，4S或3R，4S对映异构体形式存在。例如，应理解术语“主要是以3S，4S对映异构体存在”意思是和3R，4R对映异构体比较，存在大于50％的3S，4S对映异构体。更优选存在大于60％的3S，4S对映异构体，进一步优选存在大于70％的3S，4S对映异构体，甚至更优选存在大于80％的3S，4S对映异构体，进一步更优选存在大于90％的3S，4S对映异构体，最优选和3R，4R对映体比较，存在大于95％的3S，4S对映异构体化合物。同样情况适用于3R，4S异构体的情况。这些化合物及其药学上可接受的盐是新的化合物并且构成本专利技术的优选方面。对哺乳动物给药可以通过口服，非肠道，舌下或透皮给药的方式。治疗上述疾病的有效量依赖于一般的因素如被治疗疾病的性质及严重程度以及哺乳动物的体重本文档来自技高网...

【技术保护点】
选自下述的化合物 反－６－乙酰基－４Ｓ－（３，５－二氟苯甲酰氨基）－３，４－二氢－２，２－二甲基－２Ｈ－１－苯并吡喃－３Ｒ－醇， 反－６－乙酰基－４Ｓ－（２，３，４－三氟苯甲酰氨基）－３，４－二氢－２，２－二甲基－２Ｈ－１－苯并吡喃－３Ｒ－醇， 反－６－乙酰基－４Ｓ－（５－氟－２－甲基苯甲酰氨基）－３，４－二氢－２，２－二甲基－２Ｈ－１－苯并吡喃－３Ｒ－醇，和 反－７－乙酰基－４－（４－氟苯甲酰氨基）－３，４－二氢－２，２－二甲基－２Ｈ－１－苯并吡喃－３－醇。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：WN陈，HKA莫尔根，M汤普森，JM埃文斯，
申请(专利权)人：史密丝克莱恩比彻姆有限公司，
类型：发明
国别省市：GB[英国]