桥连杂环衍生物制造技术

本发明专利技术涉及新型桥连杂环衍生物，其制备及其在预防和／或治疗神经学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病；治疗脱发和促进毛发生长；治疗视觉病症和／或改善视觉；治疗记忆损伤和／或增强记忆功能中的应用。（*该技术在2018年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请要求1998年9月18日申请的临时美国专利申请No.60/101,077和1998年9月23日申请的美国专利申请No.09/159,105的申请日的利益，它们的全部内容引入本专利技术以作参考。专利技术背景专利
本专利技术一般涉及新型桥连杂环衍生物，其制备，以及使用低分子量，小分子的桥连杂环衍生物用于对需要治疗或能从这种治疗得益的动物进行预防和/或治疗神经学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病；治疗脱发和促进毛发生长；治疗视觉病症和/或改善视觉；治疗记忆损伤和/或增强记忆功能。相关技术的描述A. 神经亲免素肽酰-脯氨酰基异构酶(“PPIases”)是一族广泛存在的酶，可以催化与缩氨酸底物中脯氨酸残基相邻的顺式和反式酰胺键旋转异构体的相互转化。参见，例如，Galat，A.，Eur.J.Biochem.(1993)216689-707和Kay，J.E.，Biochem.J.(1996)314361-385。PPIases由于与一些免疫抑制药物的交互作用被称为亲免素。Schreiber，S.L.，Science(1991)251283-278；Rosen，M.K.，和Schreiber，S.L.，Angew.Chem.Intl.Ed.Engi.(1992)31384-400。发现PPIases，环状亲合物A，可以作为强力免疫抑制药物环孢菌素A的细胞内蛋白质靶。随后发现结构独立的大环内酯免疫抑制剂FK506可以与一种被称为FK506-结合蛋白质的不同PPIase酶结合。雷帕霉素，另一种大环内酯药物，其是FK506的结构类似物，也可与FKBP发生相互作用。所有这三种药物与它们各自亲免素结合，而抑止各自PPIase活性。但是亲免素酶活性的抑制作用并不是所观测到的免疫抑制效应的起因。药物和亲免素的结合导致“活化的络合物”的形成，其与向下流的蛋白质发生相互作用，并抑止T-胸腺依赖性细胞的增生。Schreiber，supra；Rosen，et al.，supra.FK506和FKBP结合会形成药物-蛋白质络合物，其是钙-调钙蛋白依赖性的蛋白质磷酸酯酶的强力抑止剂。Bierer，B.E.，Mattila，P.S.，Standaert，R.F.，Herzenberg，L.A.，Burakoff，S.J.，Crabtree，G.，Schreiber，S.L，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1990)879231-9235；Liu，J.，Farmer，J.D.，lane，W.S.，Friedman，J.Weissman，I.，Schreiber，S.L.；Cell(1991)66807-815。单独FK506或FKBP对钙神经碱没有任何轻微的抑制作用。抑制钙神经碱就阻断了信号通道，活化的T-细胞受体通过这些通道诱导白细胞间介素的基因转录而抑制免疫反应。尽管FK506和环孢菌素A(以及环状亲合物和FKBP)的结构不相似性，环孢菌素A-环状亲合物络合物也可抑制钙神经碱，因此环孢菌素A和FK506具有相同的作用机理。另外，尽管雷帕霉素和FK506具有相似的结构并与相同的亲免素(FKBP)结合，但雷帕霉素的作用机理与FK506的不同。FKBP12和雷帕霉素的络合物与称作FRAP或RAFT的蛋白质相互作用，从而阻断信号通道，这些信号通道起源于T-细胞表面的IL-2受体，并促进进入核的细胞周期。Sabatini，D.M.，Erdjument-Bromage，H.，Lui，M.；Tempst，P.，Snyder，S.H.，Cell(1994)7835-43；Brown，E.J.，Albers，M.W.，Shin，T.B.，Ichikawa，K.，Keith，C.T.，Lane，W.S.，Schreiber，S.L.Nature(1994)，369756-758；Brown，E.J.，Beal，P.A.，Keith，C.T.，Chen，J.，Shin，T.B.，Schreiber，S.L.，Nature(1995)377441-446。因此，所有三种药物产生相同的效果--抑制T-细胞增生—但是通过不同的信号传感通道。环孢菌素(“CsA”)的出现标志着器官移植的突破，该药物成为主要的医药产品。随后雷帕霉素(”雷怕霉素”)和FK506的发现进一步提高对这些药物与细胞作用的兴趣。亲免素与CsA的相互作用的发现导致了亲免素调节的免疫抑制作用机理的研究。B.亲免素和神经系统因为最初对亲免素的兴趣主要来源于其在与免疫抑制药物相互作用机理中的角色，最早对这些蛋白质和它们作用的研究主要集中在免疫系统的组织上。1992年有报道称大脑中FKBP12的含量高于免疫组织的30-50倍。Steiner，J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.，Snowman，A.M.，Cohen，N.，Snyder，S.H.，Nature(1992)358584-587。这一发现建议亲免素在神经系统活动中的角色。FKBP和环状亲合物广泛存在于大脑中，而且几乎完全都在神经元中。大脑中亲免素的分布与钙神经碱的分布非常相似，建议有潜在的神经学上的关联。Steiner，J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.，Snowman，A.M.，Cohen，N.，Snyder，S.H.，Nature(1992)358584-587。Dawson，T.M.，Steiner，J.P.，Lyons，W.E.，Fotuhi，M.，Blue，M.，Snyder，S.H.，Neuroscience(1994)62569-580。随后的研究证实FK506的存在改变了几种已知钙神经碱底物的磷酸化水平。Steiner，J.P.，Dawson，T.M.，Fotuhi，M.，Glatt，C.E.，Snowman，A.M.，Cohen，N.，Snyder，S.H.，Nature(1992)358584-587。一种受FK506治疗影响的蛋白质，GAP-43，调节神经元突的生长。Lyons，W.E.，Steiner，J.P.，Snyder，S.H.，Dawson，T.M.，J.Neurosci.(1995)152985-2994。这一研究揭示FKBP12和GAP-43用于改善白鼠受损的面部或坐骨神经。同时还发现FKBP12在新生的神经元的生长锥体中的含量很高。测试FK506以确定其对神经生长或再生是否有效。在背根神经节中的PCI2细胞或感觉神经元培养实验中，FK506在亚纳摩尔的用量下促进突(神经突)的生长。Lyons，W.E.，George，E.B.，Dawson，T.M.，Steiner，J.P.，Snyder，S.H.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1994)913191-3195。Gold等证实FK506在生物体内的功能是神经营养试剂。对于白鼠压碎的坐骨神经，FK506加速神经的再生和功能性恢复。Geold，B.G.，Storm-Dickerson，T.，Austin，D.R.，restorative neurol.Neurosci.，(19940 6287；Geold，B.G.，Katoh，K.，Storm-本文档来自技高网...

【技术保护点】
通式Ⅰ′：＊＊＊ （Ⅰ′）的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物，其中：Ａ和Ｂ，和它们连接的原子一起，形成一种饱和的、不饱和的、或芳香的杂环或碳环桥连环部分，该环含有一个或多个Ｏ、Ｃ（Ｒ↓［１］）↓［２］、Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］ 、Ｎ、ＮＲ↓［１］、或ＮＲ↓［５］原子；Ｖ为ＣＨ、Ｓ、或Ｎ；Ｘ为Ｏ、ＣＨ↓［２］、或Ｓ；ｍ为０或１；Ｇ为＊＊＊Ｒ↓［１］独立地为氢、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链烯基或炔基、 Ｃ↓［３］－Ｃ↓［９］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烯基、羧酸或羧酸的电子等排物、Ｎ（Ｒ↓［４］）↓［ｎ］、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［４］、桥连环部分、或Ｋ－Ｌ，其中所说烷基、环烷基、环烯基、炔基、烯基、Ａｒ↓［１］、Ａｒ↓［４］、或桥连环部分选择性地被一个或多个取代基取代，这些取代基独立地选自由：２－呋喃基，２－噻吩基，吡啶基，苯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］环烷基其中所说呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯基或环烷基选择性地被Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基取代，（Ａｒ↓［１］）↓［ｎ］ ，卤素，卤代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，羰基，硫代羰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］硫代酯基，氰基，亚氨基，ＣＯＯＲ↓［６］其中Ｒ↓［６］独立地为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基或烯基，羟基，硝基，三氟甲基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷芳氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］芳氧基，芳基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，苯氧基，苄氧基，硫代Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷硫基，巯基，磺酰基，氨基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）单或二烷基胺基，氨基Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，氨基羧基，选择性地被（Ａｒ↓［１］）↓［ｎ］取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链烯基，被Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基取代的Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链烯基，Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基，和Ａｒ↓［２］所组成的组中，其中烷基或烯基上的任何碳原子可以选择性地用Ｏ、ＮＲ↓［５］、或Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］替代；Ａｒ↓［１］或Ａｒ↓［２］，独立地，为一种脂肪族的或芳香的单、二或三环的碳环或杂环环，其中该环选择性地用一个或多...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：李佳河，戴维林伯格，格雷戈里S汉密尔顿，约瑟夫P斯坦纳，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，艾姆根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]