N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物制造技术

本发明专利技术涉及新的Ｎ－杂环羧酸和羧酸电子等排物，其制备，以及通过施用这些化合物在治疗神经学的疾病包括物理损伤神经和神经变性疾病，治疗脱发和促进毛发生长，治疗视觉病症和／或改善视觉，和治疗记忆损伤和／或增强记忆功能中的应用。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
相关专利技术本申请为1998年12月3日申请的美国专利申请09/204,237的部分继续申请，而09/204,237是于1998年6月3日申请的系列号为60/087,788的美国专利申请的部分继续申请。专利技术背景1.专利
本专利技术涉及新型N-杂环化合物的羧酸和羧酸电子等排物，其制备，其在药物组合物中的包含，以及用于对动物进行预防和/或治疗神经学的疾病，治疗脱发和促进毛发生长，治疗视觉病症和/或改善视觉，治疗记忆损伤和/或增强记忆功能，和预防和/或治疗听觉损失的它们的制剂和应用。2.现有技术的描述神经学背景已经发现微微摩尔浓度的免疫抑制剂如FK506和雷帕霉素可刺激PC12细胞和称为背部根神经节细胞(DRGs)的感觉神经元中的神经突生长。Lyons等，Proc.of Natl.Acad.Sci.，1994年91卷3191-3195页。在动物活体试验中，FK506在坐骨神经损伤的动物中都表现出面部神经损伤后的刺激神经元再生作用并导致功能恢复。有数个影响中枢神经系统中的特定神经元群体的神经营养因子已经确定。例如，已经假定阿耳茨海默氏病是源于神经生长因子(NGF)的减少或损失。由此建议用外原性神经生长因子或其它神经营养蛋白如脑生神经因子(BDNF)、神经胶质神经因子、睫状神经营养因子和神经营养蛋白-3来治疗阿耳茨海默氏病患者以提高变性神经元群体的存活。由于大蛋白向神经系统目标的输送和生物可获得性的困难而妨碍了这些蛋白质在各种神经病态中的临床应用。相反，具有神经营养活性的免疫抑制剂药物相对较小，并具有优良的生物可获得性和专一性。但是当长期服用时，免疫抑制剂表现出许多潜在的严重的副作用，包括肾中毒如血管小球过滤的削弱和不可逆间质纤维变性(Kopp等，1991，J.Am.Soc.Nephrol.1162)；神经病理性短缺如无意识的震颤或者非特定的小脑绞痛如非定域头疼(De Groen等，1987，N.Engl.J.Med.317861)；以及高血压及其并发症(Kahan等，1989，N.Engl.J.Med.3211725)。因此需要可用于提供神经营养作用并可用于治疗神经变性紊乱的小分子化合物。毛发损失背景毛发脱落可能有多种情况。这些情况包括雄性型脱发、老年脱发、斑秃、伴随基础皮肤损害或肿瘤的疾病、以及系统紊乱如营养紊乱和内分泌紊乱。产生毛发脱落的原因非常复杂，但是在某些情况下可归因于年龄、遗传因素、雄性激素致活、输送至毛囊的血液缺乏、以及头皮异常。免疫抑制药物FK506、雷帕霉素和环孢菌素作为有效的T细胞专用免疫抑制剂是众所周知的，并且对器官移植后预防移植物排斥很有效。FK506(Yamamoto等，J.Invest.Dermatol.1994，102，160-164；Jiang等，J.Invest.Dermatol.1995，104，523-525)和环孢菌素(Iwabuchi等，J.Dermatol.Sci.1995，9，64-69)的局部施用但非口服以剂量依赖方式刺激毛发生长已有报道。一种形式的毛发脱落，斑脱，已知是与自体免疫活性有关；因此期望证明局部施用免疫调节化合物能对治疗这种类型的脱发有效。FK506的毛发生长刺激作用是覆盖FK506及其相关结构的用于刺激毛发生长的国际专利的主题(Honbo等，EP 0 423 714 A2)。Honbo等人公开了相对较大的三环化合物，其免疫抑制效果是已知的，作为毛发恢复剂的用途。FK506以及相关试剂的毛发生长和恢复效果已在许多美国专利中公开(Goulet等，USP5,258,389；Luly等，USP5,457,111；Goulet等，USP5,532,248；Goulet等，USP5,189,042；Ok等，USP5,208,241；Rupprecht等，USP5,284,840；以及Organ等，USP5,284,877)。这些专利要求保护FK506相关的化合物。虽然他们没有要求保护毛发恢复的方法，但是他们公开了FK506用于毛发生长的已知用途。类似于FK506(以及在Honbo等人的专利中所要求的变化范围)，在这些专利中所要求的化合物都相对较大。而且这些引用的专利都与用于自体免疫相关疾病的免疫调节化合物有关，其中FK506的作用是众所周知的。其它一些美国专利公开了用于毛发恢复的环孢菌素和相关化合物的用途(Hauer等，USP5,342,625；Eberle，USP5,284,826；和Hewitt等，USP4,996,193)。这些专利也与用于治疗自体免疫疾病的化合物有关，并且引用了用于毛发生长的环孢菌素和相关免疫抑制化合物的已知用途。但是所定义的免疫抑制化合物抑制免疫系统并且还表现出其它毒副作用。因此需要可用作毛发恢复化合物的小分子化合物。视觉病症背景视觉系统包括眼球，眼部附件和视觉通道。视觉系统的功能紊乱会导致永久或暂时视觉损伤，也就是说，偏离眼睛的一项或多项正常功能。视觉损伤可以从多个方面体现出来，并包括很大范围的视觉紊乱和失调。这些紊乱和失调非限制性地包括视觉的部分或全部损失，对近处和远处事物的视觉分辩能力需要校正，丢失视野，没有复视(复视觉)的受损的眼睛运动性，受损或扭曲的色彩感知能力，有限的对明暗的调节能力，削弱的适应性，变形失真，受损的双眼视觉，适应性的局部麻痹，虹膜麻痹，睑内翻，睑外翻，兔眼，和瘢疤。参见“医生实用手册—眼科学”，16版，647(1998)。多种眼科病症，疾病，创伤和并发症对视觉系统有不利影响，非限制性地包括基因病症；与老化和变性有关的病症；与对眼，头或其它身体部位由外力所导致物理创伤有关的病症；由环境因素导致的病症；有多种疾病导致的病症；和以上各情形的组合。视觉系统是一个包括多个部件的复杂系统。视觉损伤可以包括整个视觉系统，任一部件，或各种部件的组合，取决于周围环境的细微本性。眼含有晶状体，晶状体悬浮在秦氏(Zinn)的带状物中，通过睫状体聚焦。睫状体分泌水溶性体液，充满眼后房，通过瞳孔流入眼前房，主要通过施累姆氏(Schlemm)通道排出。虹膜通过调节其中央开口-瞳孔的大小来控制进入眼睛的光通量。视觉图像聚焦在视网膜上，中央凹是视网膜区域中视觉灵敏度最为敏锐的部分。结膜是位于眼睑和眼球之间的粘膜，并明显地终止在异组织边缘结膜处，结膜的边缘与角膜重叠。角膜位于眼的前部，是清澈透明的纤维层；其对光的折射很重要，并且被上皮细胞覆盖，这些上皮细胞与结膜上皮细胞在很多方面都不同。视网膜位于眼最内层，对光敏感，含两种光感受体，锥体主要对亮光下的色视觉负责，杆状体对昏暗光线下的视觉是必须的，但无法感受色彩。当光通过角膜，晶状体，和玻璃状体液，从内侧到达视网膜；那就是光先通过神经节细胞和神经纤维，丛状层的内部和外部，核层的内部和外部，和内外界膜，最后到达光感受体层。光感受体位于接近视网膜的外侧，和最外层的色素上皮层的内侧。色素上皮层细胞对于眼外部的液体和物质起解剖学上屏障的作用，形成“血液-视网膜”屏障，向光感受体细胞提供营养物质，氧，功能性有用物质来源，如维生素A和分解产物的噬菌物质。色素上皮层和光感受体层没有解剖学上的关联，只在病理学条件下可分别。当杆状体和锥体受光刺激，信号通过视网膜本身连续的神经元传递到光神经纤维，最后到本文档来自技高网...

【技术保护点】
具有通式（Ⅰ）的化合物或者其药物可接受的盐、酯、或溶剂化物：＊＊＊ Ⅰ其中ｎ为１－３；Ｘ或者为Ｏ或者为Ｓ；Ｒ↓［１］选自由Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、芳基、杂芳基、碳环或 杂环所组成的组中；Ｄ为一个键、或者为Ｃ↓［１］－Ｃ↓［１０］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］链烯基、或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［１０］炔基；Ｒ↓［２］为羧酸或羧酸电子等排物；和其中所说烷基、链烯基、炔基、芳基、杂芳基、碳环、 杂环、或羧酸电子等排物选择性地用一个或多个选自Ｒ↑［３］和Ｚ的取代基所取代，其中Ｒ↑［３］和Ｚ独立地为氢、羟基、卤素、卤代烷基、硫代羰基、烷氧基、链烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、亚氨基、烷氨基、氨烷基、巯基、硫代烷 基、烷硫基、磺酰基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链链烯基或链炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、碳环、杂环、或ＣＯ↓［２］Ｒ↑［７］，其中Ｒ↑［７］为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基或Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基；其前提条件是：当ｎ＝１，Ｄ为一个键，并且Ｒ↓［２］为ＣＯＯＨ时，则Ｒ↓［１］不是Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］环烷基、Ｃ↓［５］－Ｃ↓ ［７］环烯基、苯胺基、２－（３，４－二氯苯基）乙基、羟基、乙氧基、苄基、或Ａｒ↓［１］，其中Ａｒ↓［１］为１－萘基、２－萘基、２－吲哚基、３－吲哚基、２－呋喃基、３－呋喃基、２－噻唑基、２－噻吩基、３－噻吩基、１－吡啶基、２－吡啶基、３－吡啶基、４－吡啶基、或苯基，其中所说烷基、链烯基、环烷基、环烯基、或Ａｒ↓［１］选择性地用一个或多个选自由氢、卤素、羟基、硝基、三氟甲基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［９］直链或支链烷基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［９］直链或支链链烯基、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷氧基、Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］烯氧基、苯氧基、苄氧基、ＣＯＯＨ、和氨基所组成的组中的取代基所取代；进一步的条件是：当ｎ＝１，Ｄ为一个键，Ｒ↓［２］为羧酸电子等排物－ＣＯＮＺ（Ｒ↑［３］），Ｚ为氢或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｒ↑［３］为 苯基或者为Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］直链或支链烷基或链烯基，其中所说烷基为未取代或者在一个或多个位置用后面定义的Ａｒ↓［２］、Ｃ↓...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：格雷戈里S汉密尔顿，马克H诺曼，吴勇前，
申请(专利权)人：GPINIL控股公司，艾姆根公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]