作为基质金属蛋白酶抑制剂的三环磺胺化合物及其衍生物制造技术

本发明专利技术公开了三环磺胺化合物及其衍生物以及它们的制备方法和药物组合物。它们可用作基质金属蛋白酶（特别是明胶酶Ａ、胶原酶－３和溶基质素－１）的抑制剂，并可用于治疗多发性硬化，动脉粥样硬化斑破裂，主动脉瘤，心力衰竭，左心室扩张，再狭窄，牙周病，角膜溃疡，烧伤处理，褥疮性溃疡，伤口修复，癌症，炎症，疼痛，关节炎，骨质疏松症，肾病或其他取决于白细胞或其他活化移动细胞的组织侵染的自身免疫或炎性疾病，急性和慢性神经变性疾病，包括中风、头部创伤、脊髓损伤、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脑性淀粉样血管病、爱滋病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、朊病毒疾病、重症肌无力和杜兴氏肌营养不良。（*该技术在2019年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为基质金属蛋白酶抑制剂的三环磺胺化合物及其衍生物的制作方法
技术介绍
本专利技术涉及用作药物的新的三环磺胺化合物及其衍生物，它们的制备方法，包括这些化合物和可药用载体的药物组合物，以及药物治疗方法。本专利技术的新化合物是基质金属蛋白酶(例如明胶酶A(MMP-2)、胶原酶-3(MMP-13)和溶基质素-1(MMP-2))的抑制剂。更具体地说，本专利技术的新化合物可用于治疗动脉粥样硬化斑破裂、主动脉瘤、心力衰竭、左心室扩张、再狭窄、牙周病、角膜溃疡、烧伤处理、褥疮性溃疡、伤口修复、癌症、炎症、疼痛、关节炎、骨质疏松症、多发性硬化、肾病以及其他取决于白细胞或其他活化移动细胞的组织侵染的自身免疫或炎性疾病。另外，本专利技术化合物可用于治疗急性和慢性神经变性疾病，包括中风、头部创伤、脊髓损伤、早老性痴呆、肌萎缩性侧索硬化、脑性淀粉样血管病、爱滋病、帕金森氏病、杭廷顿氏舞蹈病、朊病毒疾病、重症肌无力和杜兴氏肌营养不良。明胶酶A和溶基质素-1是基质金属蛋白酶(MMP)家族的成员(Woessner J.F.,FASEB(《美国实验生物学会联合会会志》)1991年；5:2145-2154)。其他成员包括成纤维细胞胶原酶、嗜中性白细胞胶原酶、明胶酶B(92KDa明胶酶)、溶基质素-2、溶基质素-3、matrilysin、胶原酶3(Freije J.M.,Diez-Itza I.,Balbin M.,Sanchez L.M.,Blasco R.,Tolivia J.和Lopez-Otin C.,《生物化学杂志》1994年；269:16766-16773)以及最近发现的膜相关基质金属蛋白酶(SatoH.,Takino T.,Okada Y.,Cao J.,Shinagawa A.,Yamamoto E.和SeikiM.,《自然》1994年；370:61-65)。基质金属蛋白酶中的催化锌是抑制剂设计时的焦点。通过加入螫合基来修饰底物已生成了一些强抑制剂，诸如异羟肟酸肽(peptidehydroxymates)和含有巯基的肽。异羟肟酸肽和MMP的天然内原性抑制剂(TIMP)已成功地用于治疗癌症和炎症动物模型。基质金属蛋白酶降解各种结缔组织成分的能力使得它们成为控制病变的潜在目标。例如，动脉粥样硬化斑的破裂是最常发生的引发冠状动脉血栓形成的情况。现已提出MMP使这些斑周围的细胞外基质去稳定和降解是斑裂隙产生的原因。上背部和泡沫细胞在人动脉粥样硬化斑中蓄积的部位显示出明胶酶B、溶基质素-1和间质胶原酶的局部增加的表达。此组织的原位信号识别蛋白体的受体显示了增加的明胶分解和酪蛋白分解活性(Galis Z.S.,Sukhova G.K.,Lark M.W.和Libby P.,“在人动脉粥样硬化斑的易损区域中，基质金属蛋白酶的增加的表达和基质降解活性”，《临床研究杂志》1994年；94:2494-2503)。此外还发现，高水平的溶基质素RNA信息集中于在手术时从心脏移植患者体内取下来的动脉粥样硬化斑中的个体细胞(Henney A.M.,Wakeley P.R.,Davies M.J.,Foster K.,Hembry R.,Murphy G.和Humphries S.,“通过原位杂交定位动脉粥样硬化斑中的溶基质素基因表达”，《国家科学院院报》(Proc.Nat’l.Acad.Sci.)1991年；88:8154-8158)。基质金属蛋白酶的抑制剂将具有治疗与内侧主动脉壁变薄有关的变性主动脉疾病的功用。在主动脉瘤和主动脉瓣狭窄的患者中已确认MMP的蛋白水解活性水平增加(Vine N.和Powell J.T.,“在变性主动脉疾病中的金属蛋白酶”，《临床科学》(Clin.Res)1991年；81:233-239)。心力衰竭由许多不同的病因引起，但一个共同的特征是心脏扩张，这已确认为是死亡率的一个独立危险因素(Lee T.H.,Hamilton M.A.,Stevenson L.W.,Moriguchi J.D.,Fonarow G.C.,Child J.S.,LaksH.和Walden J.A.,“左心室大小对晚期心力衰竭患者生存的影响”，《美国心脏病学杂志》1993年；72:672-676)。衰竭中的心脏的这种改变看来与细胞外基质的分解有关。基质金属蛋白酶在原发性和缺血性心力衰竭患者体内都增加了(Reddy H.K.,Tyagi S.C.,Tjaha I.E.,Voelker D..J.,Campbell S.E.和Weber K.T.,“原发性扩张心肌病中的活化心肌胶原酶”，《临床研究》1993年；41:660A；Tyagi S.C.,Reddy H.K.,Voelker D.,Tjara I.E.和Weber K.T.,“人衰竭中的心脏中的心肌胶原酶”，《临床研究》1993年；41:681A)。心力衰竭的动物模型显示，明胶酶的诱导在心脏扩张中是重要的(ArmstrongP.W.,Moe G.W.,Howard R.J.,Grima E.A.和Cruz T.F.,“心力衰竭中的结构改变明胶酶诱导”，《加拿大心脏病学杂志》(Can.J.Cardiol)1994年；10:214-220)，并且心脏扩张早于心功能的极度短缺(Sabbah H.N.,Kono T.,Stein P.D.,Mancini G.B.和Goldstein S.,“心力衰竭进展过程中左心室形状的变化”，《美国生理学杂志》1992年；263:H266-270)。冠状血管成形术后经常发生导致再狭窄的新内膜增殖。血管平滑肌细胞(VSMC)从中膜中层向新内膜的迁移是许多血管疾病的发育和进展中的一个关键事件，是机械损伤对血管造成的一个非常肯定的结果(Bendeck M.P.,Zempo N.,Clowes A.W.,Galardy R.E.和ReidyM.,“大鼠动脉损伤后的平滑肌细胞迁移和基质金属蛋白酶表达”，《循环系研究》1994年；75:539-545)。Northern印迹分析和信号识别蛋白体的受体分析表明，明胶酶A是由这些细胞表达和分泌的主要MMP。另外，能选择性中和明胶酶A活性的抗血清也抑制了VSMC穿过基膜屏障的迁移。血管损伤后，明胶酶A活性增加为VSMC的20倍以上，从静态转变为增殖、移动的表型(Pauly R.R.,Passaniti A.,BilatoC.,Monticone R.,Cheng L.,Papadopoulos N.,Gluzband Y.A.,Smith L.,Weinstein C.,Lakatta E.和Crow M.T.,“培养的血管平滑肌细胞通过基膜屏障的迁移需要Ⅳ型胶原酶活性并且受细胞分化的抑制”，《循环系研究》(Circulation Research)1994年；75:41-54)。胶原酶和溶基质素活性已在从炎性齿龈分离出的成纤维细胞中得到证明(Uitto V.J.,Applegren R.和Robinson P.J.,“炎性人齿龈提取物中的胶原酶和中性金属蛋白酶活性”，《牙周研究杂志》(J.Periodontal Res.)1981年；16:417-424)，并且酶的水平与齿龈疾病的严重程度相关(Overall C.M.,Wiebki本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ⅰ化合物：＊－ＳＯ↓［２］－＊－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｄ］－＊Ｈ－（ＣＨ↓［２］）↓［Ｌ］－ＣＯＹ Ⅰ其中ｎ为０或为１或２的整数；Ｘ为－Ｏ－，－Ｓ（Ｏ）↓［ｐ］－，其中ｐ为０或为１或２的整数，＊，其中Ｒ↑［２］是氢、烷基 、酰基或苄基，－ＣＨ↓［２］－，或者＊；Ｒ为氢；烷基；羟烷基；烷氧基烷基；三氟甲基；烷酰氧基烷基；烷酰氨基烷基；烷硫基烷基；烷基亚硫酰基烷基；烷基磺酰基烷基；氨烷基；烷氨基烷基；二烷氨基烷基；Ｎ－烷基哌嗪基烷基；Ｎ－苯烷基哌嗪基 烷基；吗啉基烷基；硫代吗啉基烷基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；Ｎ－烷基烷基哌啶基烷基；吡啶基烷基；噻吩基烷基；喹啉基烷基；噻唑基烷基；环烷基；环烷基烷基；苯基；被１至３个取代基取代的苯基，所述取代基选自：羟基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基，或者该苯基的相邻碳原子上被１－２个碳的亚烷二氧基或２－３个碳的亚烷氧基取代；苯烷基；其中苯基被烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯烷基；杂芳基；被１至２个选自烷基或卤素的取代基取代的杂芳基；联苯基；被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代的联苯基；联苯基烷基；或其中联苯基被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代的联苯基烷基；Ｄ为０或１－３的整数；Ｌ为０或１－３的整数；Ｒ↑［１］为氢、天然氨基酸的侧 链或非天然氨基酸的侧链；Ｙ为ＯＲ↑［３］，其中Ｒ↑［３］是氢、甲基、乙基或苄基，或者为ＮＨ－ＯＲ↑［４］，其中Ｒ↑［４］是氢、烷基或苄基；及其相应的异构体；或其可药用盐。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 1998-7-30 60/095,0061.式Ⅰ化合物 其中n为0或为1或2的整数；X为-O-，-S(O)p-，其中p为0或为1或2的整数， ，其中R2是氢、烷基、酰基或苄基，-CH2-，或者 R为氢；烷基；羟烷基；烷氧基烷基；三氟甲基；烷酰氧基烷基；烷酰氨基烷基；烷硫基烷基；烷基亚硫酰基烷基；烷基磺酰基烷基；氨烷基；烷氨基烷基；二烷氨基烷基；N-烷基哌嗪基烷基；N-苯烷基哌嗪基烷基；吗啉基烷基；硫代吗啉基烷基；哌啶基烷基；吡咯烷基烷基；N-烷基烷基哌啶基烷基；吡啶基烷基；噻吩基烷基；喹啉基烷基；噻唑基烷基；环烷基；环烷基烷基；苯基；被1至3个取代基取代的苯基，所述取代基选自羟基、烷氧基、烷基、烷硫基、烷基亚硫酰基、烷基磺酰基、氨基、烷氨基、二烷氨基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基，或者该苯基的相邻碳原子上被1-2个碳的亚烷二氧基或2-3个碳的亚烷氧基取代；苯烷基；其中苯基被烷基、烷氧基、卤素或三氟甲基取代的苯烷基；杂芳基；被1至2个选自烷基或卤素的取代基取代的杂芳基；联苯基；被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代的联苯基；联苯基烷基；或其中联苯基被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基或氰基取代的联苯基烷基；D为0或1-3的整数；L为0或1-3的整数；R1为氢、天然氨基酸的侧链或非天然氨基酸的侧链；Y为OR3，其中R3是氢、甲基、乙基或苄基，或者为NH-OR4，其中R4是氢、烷基或苄基；及其相应的异构体；或其可药用盐。2.按照权利要求1的化合物，它是3.按照权利要求2的化合物，其中n为0或整数1；X为-O-或-CH2-。4.按照权利要求3的化合物，其中n为0或整数1；X为-O-或-CH2-；R为氢。5.按照权利要求4的化合物，其中n为0或整数1；X为-O-或-CH2-；R为氢；Y为OH。6.按照权利要求5的化合物，其中n为0或整数1；X为-O-或-CH2-；R为氢；Y为NHOH。7.选自以下成员的化合物(S)3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)N-羟基-3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-琥珀酸；(S)苯基-[(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)]-乙酸；(S)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-3-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；(S)3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丙酸；(S)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-4-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丁酸；(S)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-5-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-戊酸；(S)5-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸；(S)4-苯基甲亚硫酰基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸；(S)6-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-己酸；(S)7-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-庚酸；(S)8-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-辛酸；(S)4-苯基氨磺酰-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)4-苯基甲磺酰基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)4-苄基硫烷基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)3-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丙酸；(S)4-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)5-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸；(S)6-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-己酸；(S)7-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-庚酸；(S)8-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-辛酸；(S)2-(2,3-二氢-1H-8-氧杂-戊环并[a]茚-6-磺酰氨基)-3-甲基-丁酸；(S)3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-10-氧杂-苯并[a]薁-2-磺酰氨基)-丁酸；(S)N-羟基-4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-3-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-琥珀酰胺酸；(S)N-羟基-2-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-乙酰胺；(S)N-羟基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-3-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙酰胺；(S)3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-羟基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丙酰胺；(S)N-羟基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-4-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丁酰胺；(S)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-5-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-戊酸羟基酰胺；(S)5-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸羟基酰胺；(S)N-羟基-4-苯基甲亚硫酰基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)4-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-N-羟基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)5-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸羟基酰胺；(S)6-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-己酸羟基酰胺；(S)7-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-庚酸羟基酰胺；(S)8-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-辛酸羟基酰胺；(S)4-苄基硫烷基-N-羟基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-4-苯基氨磺酰-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-4-苯基甲磺酰基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-3-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丙酰胺；(S)N-羟基-4-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)5-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-戊酸羟基酰胺；(S)6-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-己酸羟基酰胺；(S)7-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-庚酸羟基酰胺；(S)8-(1H-吲哚-3-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-辛酸羟基酰胺；(S)2-(2,3-二氢-1H-8-氧杂-戊环并[a]茚-6-磺酰氨基)-N-羟基-3-甲基-丁酰胺；(S)N-羟基-3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-10-氧杂-苯并[a]薁-2-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-二苯并噻吩-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)3-甲基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-磺酰氨基)-丁酸；(S)4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-二苯并噻吩-3-磺酰氨基)-丁酸；(S)4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-芴-2-磺酰氨基)-丁酸；(S)N-羟基-4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-芴-2-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-二苯并噻吩-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-3-甲基-2-(9-甲基-6,7,8,9-四氢-5H-咔唑-2-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)N-羟基-4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-二苯并噻吩-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(S)3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-芴-2-磺酰氨基)-丁酸；(S)N-羟基-3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-5H-芴-2-磺酰氨基)-丁酰胺；(R)3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(R)N-羟基-3-甲基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酰胺；(R)4-苯基-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丁酸；(R)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-琥珀酸；(R)苯基-[(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)]-乙酸；(R)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-3-(3,4,4-三甲基-2,5-二氧代-咪唑烷-1-基)-丙酸；(R)3-(1,3-二氧代-1,3-二氢-异氮杂茚-2-基)-2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺酰氨基)-丙酸；(R)2-(6,7,8,9-四氢-氧芴-3-磺...

【专利技术属性】
技术研发人员：PM欧布瑞恩，JA皮卡德，DR斯利思科维克，
申请(专利权)人：沃尼尔朗伯公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]