氨基杂环化合物制造技术

本发明专利技术提供一种式（Ⅰ）的ＰＤＥ９抑制化合物，或其药学上可接受盐，其中Ｒ、Ｒ↓［１］、Ｒ↓［２］和Ｒ↓［３］如本文所定义。还提供了含有式Ⅰ化合物的药物组合物及其在治疗神经退行失调症和认知失调症（诸如阿尔茨海默氏症和精神分裂症）中的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一系列新型化合物，它们是9型磷酸二酯酶(PDE9)的选 择性抑制剂。更具体地，本专利技术涉及一种用于治疗和预防神经退行疾病和 其他受PDE9调节影响的疾病和失调症的吡唑并[3.4-d]嘧啶酮化合物。
技术介绍
环核苷环鸟苷单磷酸酯(cGMP)和环腺苷单磷酸酯(cAMP)是重要 的第二信使，因而是控制和调节各种器官中的多数细胞事件(生理学上和 病理生理学上)的关键因素。环状GMP由GTP通过鸟苷酸环化酶(GC)的催化反应而形成，其通 过一氧化氮(NO)活化。之后，环状GMP使cGMP依赖型蛋白激酶活 化，从而介导局部和全身信号发送。心血管、神经系统和免疫系统中的各 种生理学过程通过NO/cGMP通路控制，这种通路包括离子通道传导、肝 糖分解、细胞凋亡和平滑肌松弛。在血管中，血管平滑肌的松弛导致血管 舒张和血流增加。磷酸二酯酶(PDE)家族的酶使cGMP禾H cAMP水解。PDE9酶被认 为是PDE酶家族中新的一员，其对cGMP而非cAMP选择性水解。参见 Fisher等人的乂历o/. C/ie肌，273(25)， 15559-15564 (1998)。已发现PDE9存 在于各种人体组织中，即存在于睾丸、大脑、小肠、骨骼肌、心脏、肺、 胸腺和脾中以及存在于各种人体组织的脉管系统的平滑肌细胞中。近来的研究直接暗示了阿尔茨海默氏症(Alzheimer's Disease)中NO/cGMP/cGK信号发送功能紊乱。例如，研究表明，淀粉样-fi肽对长时 程增强效应(LTP， 一种与认知和记忆力相关的生理现象)的破坏源自 NO/cGMP信号发送功能失调。Puzzo等人丄A^/厂osc/.， 25(29):6887-6897 (2005)。此外，在大鼠中的研究表明，由于前脑乙酰胆碱脂酶的损耗因而 记忆力损耗(这与阿尔茨海默氏症相关)，服用一氧化氮模拟剂使GC活 性提高并且扭转记忆力中的认知不足。Bennett等人 A/eMro/^yc/ic^/wrwaco/ogy, 32:505-513 (2007)。因此，人们认为能够增强 GC/NO/cGMP/cGK信号级联的治疗剂可被用作治疗阿尔茨海默氏症和其它 神经退行失调症的新途径。通过降低或抑制通过PDE9的cGMP水解，PDE9抑制剂提高了细胞 内的cGMP水平，因而增强或延长了其作用。还发现，提高大鼠中cGMP 的浓度导致在社交和物体识别测试中的学习和记忆能力改善。参见例如 Boess等人的A^Mra/ Aawwco/ogy, 47:1081-1092 (2004)。研究表明抑制 PDE9使LTP增加。Hendrix, 5MC尸Aamiaco/., 5(Supp 1):55 (2005)。因此，需要一种PDE9抑制剂，其可以有效治疗通过抑制PDE9来调 节或正常化的病症。<formula>formula see original document page 10</formula>及其药学上可接受盐，其中R、 Ri、 R2和R3如本文所定义。 本专利技术还涉及一种组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐 以及药学上可接受载体、载剂或稀释剂，并且可选进一步包含第二药学试t明内容本专利技术涉及一种式(I)化合物，本专利技术进一步涉及一种用于抑制哺乳动物中的PDE9的方法，所述哺 乳动物需要上述抑制，所述方法包括如下步骤施予所述哺乳动物PDE9抑制量的a)式I化合物或其药学上可接受盐或b)药物组合物，该药物组合物包含式I化合物或其药学上可接受盐以及药学上可接受载体、载剂或 稀释剂。本专利技术进一步涉及一种用于治疗哺乳动物中的神经退行疾病的方法，所述哺乳动物需要上述治疗，所述方法包括如下步骤施予所述哺乳动物 治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受盐。本专利技术进一步涉及一种用于促进哺乳动物中的神经恢复的方法，所述 哺乳动物需要上述神经恢复，所述方法包括如下步骤施予所述哺乳动物 治疗有效量的式I化合物或其药学上可接受盐。本专利技术进一步还涉及一种用于改善哺乳动物中的认知缺陷和治疗哺乳 动物中的认知受损的方法，所述哺乳动物需要上述改善和治疗，所述方法 包括如下步骤施予所述哺乳动物治疗有效量的式I化合物或其药学上可 接受盐。通过参照以下对本专利技术的详细描述以及所附权利要求书可以更清楚地 理解本专利技术的性质，其中本专利技术的前述优点和特征和其它优点和特征在此后会变得显而易见。具体实施例方式本专利技术包括一种式(I)的新型的选择性PDE9抑制，11及其药学上可接受盐，其中R选自由(C广C6)垸基、(C2-Q0烯基、(CVC6)炔基、(CrCs)环烷基、杂 环烷基、芳基和杂芳基组成的组，各个基团可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(C,-C4)垸基、(Q-C4)垸氧基、卤素和(d-C4)卤代垸基组成的组；Ri选自由氢、(C广GO垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C广C4)卤代烷基和环丙基组成的组；R2选自由(C广C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C广QO卤代烷基、杂芳基(选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基组成的组)和ERs组成 的组，其中所述杂芳基可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选 自由(d-CO烷基和(d-Q:i卤代烷基组成的组；R3选自由氢、(C广C4)垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(CrC6)环垸基和(CVC4)卤代烷基组成的组；E选自由-CH2—、 —CH2CH2—、 —CH2CH2CH2—和—C(O)-组成的组； R5选自由(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基组成的组，这些基团中的任意一个可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(C广C4)垸基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(d-C4)羟烷基、(d-Q)卤代垸基、(C广C4)烷氧基、(Q-CO卤代烷氧基、(C3-Cs)环烷基、卤素、氰基、苯基、吗啉基、(d-C4)烷氨基、吡唑基、三唑基和咪唑基组成的组。优选地，R选自由乙基、异丙基、三氟乙基、环丁基、环戊基、二氟 环己基、甲氧基苯基和四氢-2H-吡喃-4-基组成的组；Ri是氢或甲基；112是 甲基、三氟乙基、三氟丁基、嘧啶基、三氟甲基嘧啶基或ER5; 113是甲 基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基或环丙基；E是-CH2-或-C(O)-;Rs选自由被取代的或未被取代的环戊基、吗啉基、苯基、萘基、苄氧 基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑 基、噌啉基、萘啶基(naphthydrinyl)、吡啶并[2,3-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并噻二唑基、四氢吡唑并[l,5-a]吡啶基、二氢苯并二噁英 基、咪唑基、二氢苯并呋喃基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并二噁英 基、噻唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、四氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、四氢吡喃基、四氢吡唑并[l,5-a]氮杂卓基和二氢吡咯并[l,2-b]吡唑基组成的组。更优选地，R选自由异丙基、环丁基、环戊基和四氢-2H-吡喃-4-基组成的组；Ri是氢；R2是ERs; 113是甲基或乙基；E是-CH2-; Rs选自由苯基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基和5-甲本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式（Ⅰ）化合物　＊＊＊　（Ⅰ）　或其药学上可接受盐，其中：　Ｒ选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组， 各个基团可选被１至３个取代基取代，所述取代基独立地选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、卤素和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基组成的组；　Ｒ↓［１］选自由氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［２］ －Ｃ↓［４］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基和环丙基组成的组；　Ｒ↓［２］选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［ ６］）卤代烷基、杂芳基和ＥＲ↓［５］组成的组，所述杂芳基选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基组成的组，其中所述杂芳基可选被１至３个取代基取代，所述取代基独立地选自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基组成的组；　Ｒ↓［３］选自由氢、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）炔基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［６］）环烷基和（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基组成的组；　Ｅ选自由－ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２ ］ＣＨ↓［２］－、－ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］ＣＨ↓［２］－和－Ｃ（Ｏ）－组成的组；　Ｒ↓［５］选自由（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基组成的组，这些基团中的任意一个可选被１至３个取代基取代，所述取代基独立地选 自由（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）烯基、（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［４］）炔基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）羟烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）卤代烷氧基、（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］）环烷基、卤素、氰基、苯基、吗啉基、（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氨基、吡唑基、三唑基和咪唑基组成的组。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】US 2007-5-11 60/917,3331.一种式(I)化合物或其药学上可接受盐，其中R选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组，各个基团可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤素和(C1-C4)卤代烷基组成的组；R1选自由氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)卤代烷基和环丙基组成的组；R2选自由(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、杂芳基和ER5组成的组，所述杂芳基选自由吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基组成的组，其中所述杂芳基可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(C1-C4)烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组；R3选自由氢、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基和(C1-C4)卤代烷基组成的组；E选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-和-C(O)-组成的组；R5选自由(C3-C8)环烷基、杂环烷基、芳基、芳氧基和杂芳基组成的组，这些基团中的任意一个可选被1至3个取代基取代，所述取代基独立地选自由(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C4)羟烷基、(C1-C4)卤代烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤代烷氧基、(C3-C8)环烷基、卤素、氰基、苯基、吗啉基、(C1-C4)烷氨基、吡唑基、三唑基和咪唑基组成的组。2. 如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受盐，其中 R选自由乙基、异丙基、三氟乙基、环丁基、环戊基、二氟环己基、甲氧基苯基、四氢-2H-噻喃-4-基和四氢-2H-吡喃-4-基组成的组； Ri是氢或甲基；R2是甲基、三氟乙基、三氟丁基、嘧啶基、三氟甲基嘧啶基或ERs; R3是甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、三氟乙基或环丙基； E是—CH广或—C(0)-;Rs选自由被取代的或未被取代的环戊基、吗啉基、苯基、萘基、苄氧 基、嘧啶基、吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、吡嗪基、吡唑基、苯并咪唑 基、噌啉基、萘啶基、吡啶并[2，3-b]吡嗪基、咪唑并[4,5-c]吡啶基、苯并 噻二唑基、四氢吡唑并[l，5-a]吡啶基、二氢苯并二噁英基、咪唑基、二氢 苯并呋喃基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并二噁英基、噻唑基、咪唑 并[l,2-a]吡啶基、四氢苯并噻唑基、二氢苯并噁嗪基、四氢吡喃基、四氢 吡唑并[l，5-a]氮杂卓基和二氢吡咯并[l,2-b]吡唑基组成的组。3. 如权利要求2所述的化合物或其药学上可接受盐，其中； R选自由异丙基、环丁基、环戊基和四氢-2H-吡喃基组成的组； Ri是氢；R2是ERs;R3是甲基或乙基；E是-CH2-;且Rs选自由苯基、嘧啶-2-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基和5-甲基吡嗪-2-基 组成的组。4. 如权利要求1所述的化合物，所述化合物选自由如下物质组成的组6-[(3S,4S)l-苄基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-环戊基-l，5-二氢-4H-吡唑并 [3，4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l，5-二氢-4H-吡唑并[3 ，4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜 1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-K3S，4S)-l-[(l，3-二甲基-m-吡唑-5-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基》-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(4,5,6,7-四氢吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基甲基) 吡咯垸-3-基]-l,5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-K3S,4S)-4-甲基-l-[(l-甲基-lH-苯并咪唑-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基》-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-(噌啉-3-基甲基)-4-甲基吡咯烷-3-基]-l-环戊基-l,5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；l-环戊基-6-3S，4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]P比咯烷-3-基P 1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；和1-环戊基-6-[(38,43)-1-{[2-(二甲基氨基)嘧啶-4-基]甲基}-4-甲基吡咯烷-3-基]-l,5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或其药学上可接受盐。5.如权利要求1所述的化合物，其选自由如下物质组成的组 6隱[(3S，4S)-l-苄基-4-乙基吡咯垸-3-基]小异丙基-l,5-二氢-4H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-酮；6-[(3S,4S)-l-苄基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-异丙基-l,5-二氢-4H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-酮；1-异丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-[(3S，4S)-4-甲基-l-(喹啉-3-基甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氢-4H-吡唑并[3 ，4-d]嘧啶-4-酮；1-异丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹喔啉-6-基甲基)卩比咯烷-3-基]-1，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-异丙基-6-[(33,43)-4-甲基-1-(喹啉-3-基甲基)卩比咯垸-3-基]-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；1-异丙基-6-{(33，43)-4-甲基-1-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]卩比咯垸-3-基}-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-K3S，4S)-l-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基〉-1，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-《(3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]卩比咯烷-3-基卜 1，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l，5-萘啶-4-基甲基)卩比咯垸-3-基]-l,5-二 氢-411-吡唑并[3 ，4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(l,8-萘啶-4-基甲基)口比咯垸-3-基]-l,5-二 氢—41^-吡唑并[3 ，4-d]嘧啶-4-酮；l-异丙基-6-[3S,4S)-4-甲基-l-(喹啉-4-基甲基)P比咯烷-3-基H，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；和l-异丙基-6-[(3S,4S)-4-甲基-l-(吡啶并[2，3-b]吡嗪-8-基-甲基)卩比咯烷-3-基]-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；或其药学上可接受盐。6.如权利要求1所述的化合物，其选自由如下物质组成的组6-[(3S,4S)-l-苄基-4-甲基吡咯垸-3-基]-l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氢-4H-吡唑并[3 ，4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-5-基)甲基]口比咯烷-3-基卜l-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]P比咯烷-3-基H-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-{(38,48>1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]-4-甲基吡咯烷-3-基}-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；6-[(38,48)-4-甲基-1-(喹啉-3-基-甲基)卩比咯烷-3-基]-1-(四氢-21^-吡喃-4-基)-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-l-[(2-甲基嘧啶-4-基)甲基]吡咯烷-3-基H-(四氢-2H-吡喃-4-基)-l,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮；6-((3S,4S)-4-甲基-...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里克罗伯特维浩斯特，卡罗琳普鲁克斯拉弗朗斯，
申请(专利权)人：辉瑞有限公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]