杂芳基酰胺类似物制造技术

本发明专利技术公开的是关于式Ｉａ和／或Ｉｂ的杂芳基酰胺类似物的化合物、药物组合物和使用方法：在某些实施方案中，杂芳基酰胺类似物是多巴胺受体的激动剂和／或配体，并尤其可以用于治疗对Ｐ２Ｘ７受体调节敏感的病症，例如，疼痛，炎症，神经或神经变性病症，心血管病症，眼睛病症或免疫系统病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】专利说明杂芳基酰胺类似物 专利
本专利技术涉及具有有效药理学性质的杂芳基酰胺类似物。本专利技术进一步涉及这种化合物用于治疗与P2X7受体活化相关的病症的用途、鉴定与P2X7受体结合的其它试剂的用途和作为检测和定位P2X7受体的探针的用途。
技术介绍
疼痛感觉或伤害感受是通过一组特殊感觉神经元的周围末梢(称为“损伤感受器”)介导的。在哺乳动物中，各种各样的物理和化学刺激引起这种神经元的激活，导致对潜在有害刺激的认识。然而，损伤感受器的不适当的或过多的激活可能导致急性或慢性疼痛使人虚弱。 典型地由神经系统损伤产生的神经性疼痛包括在没有刺激情况下的疼痛信号传送，源于一般无害刺激的疼痛(触摸痛)和源于普通疼痛刺激的增强的疼痛(痛觉过敏)。大多数情况下，人们认为神经性疼痛的出现是由于对周围神经系统初始损伤之后的周围和中枢神经系统的敏感(例如，通过直接损伤或全身疾病)。神经性疼痛典型地是其强度方面的灼烧感、中弹感和冷酷感，并且有时可能比初始损伤或引起它的疾病过程更削弱。 神经性疼痛的现有治疗一般是接近最佳的治疗。阿片剂例如吗啡是有效的镇痛药，但它们的效果受到限制，这是由于它们的不良副作用，例如成瘾和戒除性能，以及呼吸抑制，情绪改变和降低肠活动性(伴随有便秘、恶心、呕吐和内分泌与植物神经系统的变异)。另外，神经性疼痛常常对常规阿片样物质止痛方案或对用其它药物例如加巴喷丁的治疗无响应性或只是部分地敏感。使用N-甲基-D-天冬氨酸拮抗剂氯胺酮或α(2)-肾上腺素能激动剂可乐定进行治疗，可以降低急性或慢性疼痛，并且可以减少阿片样物质的消耗，但这些药剂常常具有差的耐受性(由于副作用)。 现有治疗不能胜任或有问题的另一种普通病症是炎症。暂时的炎症是保护哺乳动物免受病原体侵袭的有利机理。然而，无控的炎症导致组织损伤和疼痛，并且是许多疾病的基础原因，包括哮喘以及其它过敏性、感染性、自身免疫性、衰退性和突发性疾病。现有治疗常常显示低效果、延迟效果或仅仅具有暂时性效果、不合需要的副作用和/或缺乏选择性。因此，对于新药还有持续需要，要求其克服目前用于免疫抑制或用于治疗或预防炎症性病症的药物的一个或多个缺点，病症包括变应性紊乱、自身免疫病症、纤维发生病症和神经变性疾病，例如肌萎缩性侧索硬化、阿尔海默氏疾病和Huntington′s疾病。 P2X7受体是通过ATP激活的配体门控的离子通道，并且存在于各种细胞类型中，包括中枢神经系统中的小胶质细胞和参与炎症和免疫系统功能的细胞，例如免疫细胞。尤其是，P2X7涉及胸腺依赖性细胞和单核白细胞/巨噬细胞的激活，导致从这些细胞中增加释放前炎症性细胞素(例如TNFalpha和IL-1beta)。最近的研究表明，在炎症(例如类风湿性关节炎及其它自身免疫疾病，骨关节炎，葡萄膜炎，哮喘，慢性阻塞性肺病和炎症性肠病)或间质性纤维化状态下抑制P2X7受体活性可产生治疗效果。这些及其它研究表明，P2X7受体拮抗剂可以用于治疗和预防疼痛(包括急性、慢性和神经性疼痛)，以及各种其它病症，包括骨关节炎，类风湿性关节炎，关节硬化，炎症性肠病，阿尔茨海默氏病，外伤性脑损伤，哮喘，慢性阻塞性肺病和内脏的纤维化(例如间质性纤维化)。 对于这种治疗，小分子P2X7受体拮抗剂是合乎需要的。本专利技术满足这种需要，并且提供了进一步相关的优点。 本专利技术概述 本专利技术提供了式Ia或Ib的杂芳基酰胺类似物 其中 U是CR1A或N； W是-C(＝O)NR4-，-NR4C(＝O)-或-NR4-NR4-C(＝O)-； 每个R4独立地是氢，C1-C6烷基，(C3-C8环烷基)C0-C2烷基，或与X的取代基一起形成4至7元杂环烷基； X不存在，或是任选被1至4个选自RB、RC、RD和RE的取代基取代的C1-C6亚烷基； RB、RC、RD和RE各自独立地是羟基，-COOH，C1-C8烷基，(C3-C8环烷基)C0-C4烷基，C1-C6氨基烷基，C2-C8烷基醚，单或二-(C1-C6烷基)氨基C0-C4烷基，(4-至7-元杂环烷基)C0-C4烷基和苯基C0-C2烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何两个和与它们相连接的一个或多个碳原子结合在一起形成3-至7-元环烷基或4-至7-元杂环烷基；或RB、RC、RD和RE中的任何一个与R4和与它们相连接的一个或多个原子结合在一起形成4-至7-元杂环烷基； Y是C1-C8烷基，C3-C16环烷基，4-至16-元杂环烷基，6-至16-元芳基或5-至16-元杂芳基，每个任选被1至6个独立地选自下列的取代基取代羟基，卤素，氰基，氨基，硝基，氧代，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基和(C1-C6烷基)磺酰氨基； Z1、Z2、Z3和Z4独立地是CR1或N； R1A是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二-(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基； 每个R1独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，COOH，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C1-C6卤代烷基，C1-C6羟烷基，C1-C6氨基烷基，C1-C6烷氧基，C1-C6卤代烷氧基，C2-C6烷基醚，C1-C6烷酰基，C1-C6烷基磺酰基，(C3-C7环烷基)C0-C4烷基，单或二(C1-C6烷基)氨基，C1-C6烷酰基氨基，单或二-(C1-C6烷基)氨基羰基，单或二-(C1-C6烷基)氨基磺酰基或(C1-C6烷基)磺酰氨基；和 RA是式-L-A-M的基团，其中 L不存在，或任选通过下列进行修饰的C1-C6亚烷基(i)用碳-碳双键或碳-碳三键来替代碳-碳单键，或(ii)用氧代、-COOH、-SO3H、-SO2NH2、-PO3H2、四唑或噁二唑酮(oxadiazolone)取代； A不存在，或是CO，O，NR6，S，SO，SO2，CONR6，NR6CO，(C4-C7环烷基)C0-C2烷基，4-至7-元杂环烷基或5-或6-元杂芳基；其中R6是氢或C1-C6烷基；和 M是 (i)羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，羧基烷基，或-COOH；或 (ii)C1-C6卤代烷基，C1-C6烷氧基，(4-至10-元碳环)C0-C4烷基，(4-至10-元杂环)C0-C4烷基，C1-C6烷酰氧基，C1-C6烷酰基氨基，C1-C6烷本文档来自技高网...

【技术保护点】
按照式Ⅰａ或Ⅰｂ的化合物或其盐或水合物：　　＊＊＊或＊＊＊　　其中：　　Ｕ是ＣＲ↓［１Ａ］或Ｎ；　　Ｗ是－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ↓［４］－，－ＮＲ↓［４］Ｃ（＝Ｏ）－或－ＮＲ↓［４］－ＮＲ↓［４］－Ｃ（＝Ｏ）－；　　每个Ｒ↓［４］独立地是氢，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基，或与Ｘ的取代基一起形成４至７元杂环烷基；　　Ｘ不存在，或是任选被１至４个选自Ｒ↓［Ｂ］、Ｒ↓［Ｃ］、Ｒ↓［Ｄ］和Ｒ↓［Ｅ］的取代基取代的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］］卤代烷氧基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基醚，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基，单或二（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基氨基，单或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基，单或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基磺酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰氨基；　　每个Ｒ↓［１］独立地是氢，羟基，卤素，氰基，氨基，氨基羰基，氨基磺酰基，ＣＯＯＨ，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烯基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］炔基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］羟烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］氨基烷基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷氧基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］卤代烷氧基，Ｃ↓［２］－Ｃ↓［６］烷基醚，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基磺酰基，（Ｃ↓［３］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［４］烷基，单或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基，Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷酰基氨基，单或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基羰基，单或二－（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）氨基磺酰基或（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］烷基）磺酰氨基；和　　Ｒ↓［Ａ］是式－Ｌ－Ａ－Ｍ的基团，其中：　　Ｌ不存在，或任选通过下列进行修饰的Ｃ↓［１］－Ｃ↓［６］亚烷基：（ｉ）用碳－碳双键或碳－碳三键来替代碳－碳单键，或（ｉｉ）用氧代、－ＣＯＯＨ、－ＳＯ↓［３］Ｈ、－ＳＯ↓［２］ＮＨ↓［２］、－ＰＯ↓［３］Ｈ↓［２］、四唑或噁二唑酮取代；　　Ａ不存在，或是ＣＯ，Ｏ，ＮＲ↓［６］，Ｓ，ＳＯ，ＳＯ↓［２］，ＣＯＮＲ↓［６］，ＮＲ↓［６］ＣＯ，（Ｃ↓［４］－Ｃ↓［７］环烷基）Ｃ↓［０］－Ｃ↓［２］烷基，４－至７－元杂环烷基或５－或６－元杂芳基...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：R巴克塔瓦查拉姆，DC伊尔，SM卡皮托斯蒂，DJ武斯特罗，J原，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：DK[丹麦]