新型β-氨基酸衍生物制造技术

＊＊＊Ⅰ化学式Ⅰ呈游离形式或盐形式的假肽及其在血栓形成的预防性和急性治疗方面的应用。式中Ａ、Ｂ、Ｒ↓［１］、Ｘ、Ｙ和ｍ的定义同权利要求１。（*该技术在2013年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
专利说明 本专利技术涉及二肽单元Gly-Asp的等排物的β-氨基酸衍生物。本专利技术的化合物是具有抗血栓形成活性的假肽。具体地说，这类化合物之所以著名，就在于它们能抑制纤维蛋白原结合到血小板上的纤维蛋白原受体(糖蛋白GP Ⅱ b/Ⅲ a)。 血栓形成过程中决定性的一步是纤维蛋白原分子使血小板交联。这一步的要求是兴奋剂如凝血酶或二磷酸腺苷(ADP)对血小板的活化。这种活化引起细胞膜结构调整，其结果是GP Ⅱ b/Ⅲ a以活性形式暴露出来。 GP Ⅱ b/Ⅲ a属于称为integrins的结合受体家族。除纤维蛋白原外，GP Ⅱ b/Ⅲ a的进一步配体是fibronectin，vitronectin和vonWillebrand因子。这些配体在止血过程中起着重要作用，在这一过程中它们引起血小板粘合和凝聚。这些相互作用的特定治疗性抑制可能对血栓形成过程中的一个决定性步骤有影响。纤维蛋白原及其它配体的结合，是由肽序列Arg-Gly-Asp(RGD)引起的(RuoslahtiE.，Pierschbacher M.，Cell 1986，44，517-18)。 纤维蛋白原在其γ链C-末端上还有一个对纤维蛋白原受体有亲合力的肽序列(His-His-Leu-Gly-Gly-Ala-Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val)。含有这些序列的小合成肽可能抑制纤维蛋白原、fibronectin、vitronectin和von Willebrand因子与GP Ⅱ b/Ⅲ a的结合，因而也可能抑制血小板凝聚(Plow等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1985，82，8057-61;Ruggeri等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 1986，5708-12;Ginsberg等人，J.Biol.Chem.1985，260，3931-36;Gartner等人，J.Biol.Chem.1987，260，11，891-94)。 本专利技术提供假肽Arg-Gly-Asp类似物，其中Gly-Asp单元由β-氨基酸的衍生物代替，且其中Arg在多数情况下由一种苄脒羧酸代替。这种新型假肽抑制血小板凝聚和血栓形成。 因此，本专利技术涉及呈游离形式或盐形式的化学式Ⅰ的假肽 式中R1是化学式-COOH、-COOM或-COO(C1-C4)烷基的基团，轻好是-COOH，其中 M是碱金属或碱土金属原子，较好是Li， X是-CH2-，-CH＝，-CO-，-C*HOH-或-C*HO((C1-C4)烷基)-，较好是-CH2-， 或者也较好的是，X和R1合在一起成为一个 Y是-(CH2)m-，＝CH-或-NH-，较好是-(CH2)m-且m是1或2，较好是2 A或者是如下化学式的基团 式中D是氢，一个保护基团Z或一个通过其羰基键合的α-氨基酸， R2是如下化学式的基团 式中n是3或4，且 t是0或1 或者 A是如下化学式的基团 式中k是3，4，5或6， 0是3，4或5，且 P是0，1或2，较好是1 B或者是如下化学式的基团 式中q是1或2，较好是1，且 R3是(C1-C4)烷基，(CH3)2CH-，叔丁基，1-金刚烷基，三甲基甲硅烷基，1-萘基，苯基，3-吲哚基或(C1-C4)烷氧基苯基，较好是(CH3)2CH，(C1-C4)烷氧基苯基(如对甲氧基苯基)，或1-金刚烷基，尤其是(CH3)2CH，或者 B是如下化学式的基团 式中r是0，1或2，较好是0，且 R4是(C1-C4)烷基，2-丙基，叔丁基，苯基，对(C1-C4)烷氧基苯基，1-萘基，甲苯基，甲磺酰基或三磺酰基，较好是甲磺酰基，或者 B是如下化学式的基团 式中D是氢或一个保护基团Z，且 R5是苯基-(CH2)t-，吲哚-3-基-(CH2)t-，萘-1-基-(CH2)t-，金刚烷-1-基-(CH2)t-，丙-2-基-(CH2)t-，三甲基甲硅烷基-(CH2)t-，或叔丁基-(CH2)t-，式中t的定义同上，或者 B是一种通过其羰基键合的α-氨基酸。 这些化学式中每一个用星号(＊)标出的不对称C原子既可以有R构型也可以有S构型。 在这些化学式中，(C1-C4)烷基较好是甲基，且(C1-C4)烷氧基较好是甲氧基。保护基团Z较好是苄氧碳酰基或叔丁氧碳酰基。在D和/或B代表一种α-氨基酸的情况下，这可以是一种天然存在的α-氨基酸，或者一种非天然的α-氨基酸。 在本说明书中，除非另有说明，否则诸如“化学式Ⅰ的化合物”等术语包括呈盐形式以及呈游离形式的化合物。 较好的化合物是化学式Ⅰ′的化合物 式中R1和m的定义同上，s是0和1，R6＝H、OH或0(C1-C4)烷基，或 R1和R2共同构成一个-O-CO-基团， B′或者是如下化学式的基团 式中R3和q的定义同上，或者 B′是如下化学式的基团 式中R4和r的定义同上，或者 B′是如下化学式的基团 式中R5和D的定义同上。 尤其好的化合物是化学式Ⅰ″的化合物 化学式Ⅰ″ 式中R1、R6、m和s的定义同上，或 R1和R6共同构成一个-O-CO-基团，且 B″是如下化学式的基团 式中q和R3的定义同上。 最好的化学式Ⅰ化合物是下列化学式Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ、Ⅶ的化合物 这些分别是实例2、3、6、9、8和7的化合物。包括以上化学式Ⅱ至Ⅴ的化合物这一类型的化学式Ⅰ化合物，可以使用类似于如下合成方案1的步骤进行合成。 在上述化学式中，m-是基团m，且m、A、B、X、Y和R1的定义同上。 按照合成方案1，X＝Y＝CH2，R1＝COOH且m＝1或2的化学式Ⅰ的化合物，是从化合物X在室温用三氟乙酸处理产生的。化合物X是从Z保护的酯Ⅸ，通过使氨基与异戊酸或对甲氧基苯丙酸(取决于基团B)偶合，同时添加DCC和HOBT，然后用LiOH使甲酯水解，借助于2，2，2-三氯乙酰亚胺酸叔丁酯使酸转化成叔丁酯，在还原条件下用H2/Pd-C脱除保护基团Z，随后与适当的基团A偶合，再次添加DCC和HOBT，这样得到的。甲酯Ⅸ是从Z＝Boc保护的氨基酸Ⅷ，通过利用重氮甲烷/Ag2O方法(Helv.Chim.Act.58，969(1975))使羧酸链延长，并在室温用三氟乙酸脱除Boc基团而得到的。 此外，包括上述化学式Ⅵ和Ⅶ的化合物这一类型的化学式Ⅰ化合物，可以利用类似于如下合成方案2的步骤来制备。 合成方案2 在上述化学式中，m是m，且m、A、B、X、Y和R1的定义同上。 按照合成方案2，其m为1、X和R1共同构成HC*-O-CO-基团且Y为CH2基团的化学式Ⅰ化合物，可从化合物ⅩⅣ通过与适当基团A偶合(类似于合成方案1)，在还原条件下用H2/Pd-C脱除保护基团，随后与适当基团B偶合(类似于合成本文档来自技高网...

【技术保护点】
呈游离形式或盐形式的化学式Ⅰ的假肽＊＊＊Ⅰ式中Ｒ↓［１］代表化学式－ＣＯＯＨ，－ＣＯＯＬｉ，－ＣＯＯ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）的基团，Ｘ代表－ＣＨ↓［２］－，－ＣＨ＝，－ＣＯ，－ＣＨＯＨ，－ＣＨＯ（（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基）－，或者Ｘ和Ｒ↓［１］合在一起代表一个＊＊＊Ｙ代表－（ＣＨ↓［２］）↓［ｍ］－，＝ＣＨ－，－ＮＨ－，且ｍ代表１或２Ａ可以代表如下化学式的基＊＊＊式中Ｄ代表氢，一个保护基团Ｚ或一个通过羰基键合的α－氨基酸，Ｒ↓［２］代表如下化学式的基团＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊＊或＊＊＊式中ｎ代表３或４，且ｔ代表０或１，或者Ａ代表如下化学式的基团＊＊＊＊＊＊＊＊＊或＊＊＊式中Ｋ代表３，４，５或６，Ｏ代表３，４或５，且Ｐ代表０，１或２Ｂ可以代表如下化学式的基团＊＊＊式中ｑ代表１或２，且Ｒ↓［３］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，（ＣＨ↓［３］）↓［２］ＣＨ－，叔丁基，１－金刚烷基，三甲基甲硅烷基，１－萘基，苯基，３－吲哚基，（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基苯基，或者Ｂ代表如下化学式的基团＊＊＊式中ｒ＝０，１或２，且Ｒ↓［４］代表（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷基，２－丙基，叔丁基，苯基，对（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］）烷氧基苯基，１－萘基，甲苯基，甲磺酰基，三磺酰基，或者Ｂ代表如下化学式的基团＊＊＊式中Ｄ＝氢或一个保护基团Ｚ，且Ｒ↓［５］＝苯基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，吲哚－３－基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］，萘－１－基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，金刚烷－１－基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，丙－２－基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，三甲基甲硅烷基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］，叔丁基－（ＣＨ↓［２］）↓［ｔ］－，式中ｔ的定义同上，或者Ｂ代表每一个通过羰基键合的α－氨基酸。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：G科蒂尔什，R梅特尼希，
申请(专利权)人：山道士有限公司，
类型：发明
国别省市：CH[瑞士]