红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞增殖抑制剂的用途制造技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及一种红霉素衍生物，其结构如（Ⅰ）所示。结构式（Ⅰ）中，ａ和ｅ可选自０和１，ｂ、ｃ、ｄ可选自０、１、２和３，但ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ不同时为０。本发明专利技术还提供了上述结构式所示衍生物所形成的在药学上可接受的无毒盐及其水合物。该类衍生物具有较好的抑瘤活性，可用于肿瘤细胞增殖抑制剂在制备肿瘤的药物方面的应用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，涉及一种红霉素衍生物及其作为肿瘤细胞 增殖抑制剂在制备抗肿瘤药物方面的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是威胁人类健康与生命的严重疾病，在中国为第一致死病因。 寻找和发现治疗肿瘤的新药是当前面临的重大课题。红霉素(erythromycin)是人类发现的第一个具有临床实用价值的大环 内酯类抗生素，主要用于治疗由革兰阳性菌引起的多种感染；克拉霉素 (clarithromycin )、阿奇霉素(azithromycin )、泰禾U霉素(telithromycin)等 红霉素衍生物具有良好等抗菌活性，为临床常用的抗感染药物。红霉素衍 生物除具有抗菌活性之外，还呈现出其它的生物活性，包括促进消化道运 动活性、抗炎活性、拮抗黄体生成素释放激素活性等。红霉素等药物对恶 性肿瘤具有一定的辅助治疗作用。相关报道参见Agouridas C.， etal.M^/. C7^肌，1998,41(10): 1651-1659; Faghih R.， et al. / Med CTzem., 1998,41(17): 3402-3408; Mereu A.， et al. MW. C/2e附.丄欲.，2006， 16:22;:5801-5804; Randolph J. T" et al. / Med C7^肌，2004, 47(5》1085-10997; HamadaK.， et al. C7^,&m^， 2000， 46(1): 49-61。红霉杀衍生物与肿瘤治 疗的关系已引起人们的注意，但红霉素衍生物直接抑制肿瘤细胞增殖的活 性未见文献报道。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计、合成具有良好肿瘤细胞增殖抑制活性的红霉 素衍生物；所制备的化合物在体内外抗肿瘤活性测试中显现良好的结果。本专利技术涉及的式(I)化合物或其旋光异构体、对应体、非对应体、外 消旋体或外消旋混合物，或其可药用的盐、水合物(结晶水数目为0~16 中的任意实数)、酯或前药o上面结构式(I)中，a和e可选自0和1, b、 c、 d可选自0、 1、 2和 3,但a、 b、 c、 d、 e不可同时为0。 R^单独代表羟基、或式(II)、式(III)的基团。A人 III式(II)中，f选自0和1, Rs选自氢，任选取代的-CRaRb (d-C8)烷 基，任选取代的-CRaRb ( C2-C8)链烯基，任选取代的-CRaRb ( C2-C8)炔基， 任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7)环烯基，以及任选取代的-NRa(C广Cs)烷基，任选取代的-NRa(C2-Q)链烯基，任选取代的-NRa(C2-Cs)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、 -OCORc、 -ORc、 -SRc、 -SORc、 -S02Rc、 -NRcRd、 -CONRcRd、 -OCONRcRd、 -NHCORc、画NHCOORc如 -NHCONRJld;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷 基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、COORc和 CONRJ^; Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、 杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。式(III)中，&选自氢，任选取代的-CRaRb(d-C8)烷基，任选取代的-CRaRb(C2-Q)链烯基，任选取代的-CRaRb((VC8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(CrC7) 环烯基，以及任选取代的-NRa (CrC8)烷基，任选取代的-NRa (C2-C8) 链烯基，任选取代的-NRa (C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、 画OCORc、 -ORc、 -SRc、誦SORc、 -S02Rc、 一NRcRd、國CONRcRd、陽OCONRcRd、 -NHCORc、 -NHCOORc和-NHCONRcRd;其—，Ra和Rb独立地选自氢，烷 基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、 杂环基烷基、COORc和CONRcRd; Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、 炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。 当R,单独代表羟基、或式(11)、式(III)的基团时，R2代表氢；或者，R2和R!—起代表羰基。R3选自氢，任选取代的-CRaRb( d-C8 )烷基，任选取代的-CRaRb( C2-C8) 链烯基，任选取代的-CRaRb (C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，以及任选 取代的(C5-C7)环烯基。其中的取代基选自卣素、烷基、链烯基、炔基、 环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、 -OCORc、 -ORc、 -SRc、 -SORc、 -S02Rc、誦NRcRd、 -CONRcRd、 -OCONRcRd、 -NHCORc、 -NHCOORc和-NHCONRcRd;其中，Ra和Rb独立地选自氢，烷基、链烯基、 炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、 COORc和CONRcRd; Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷 基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基。R4代表氢或羟基保护基。X!代表CH-OH、 OO或式(IV)的基团。<formula>formula see original document page 25</formula>式(IV)中，h、 i、 m可选自0和1， g、 j、 k、 l可选自0、 1、 2和3; Y代表亚甲基、氧或NH; Z独立地代表氢或者-N(CO)sRnR,2或-0(CO) tRn或式(V)。其中s和t选自0或1， Rh、 Ri2、 Rn各自独立选自氢，任 选取代的-CRaRb (C广Q)烷基，任选取代的-CRaRb (C2-C8)链烯基，任选 取代的-CRaRb (C2-C8)炔基，任选取代的环烷基，任选取代的(C5-C7) 环烯基，以及任选取代的-NRa (CrC8)烷基，任选取代的-NRa (C2-C8) 链烯基，任选取代的-NRa (C2-C8)炔基。其中的取代基选自卤素、烷基、 链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、CN、硝基、-COORc、 -OCORc、 -ORc、 -SRc、 -SORc、 -S02Rc、 -NRcRd、 -CONRcRd、 -OCONRcRd、 -NHCORc、 -NHCOORc和-NHCONRcRa;其丰，Ra和Rb独立地选自氢，烷 基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、 杂环基烷基、COORc和CONRcRd; Rc和Rd独立地选自氢，烷基、链烯基、 炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基; 式(V)中，n和r选自0或l， o、 p、 q可选自0、 1、 2和3。 R7单独代表羟基、或式(11)、式(III)的基团。式(II)中，f选自0 和1, Rs选自氢，任选取代的-CRaRb( d-Cs )本文档来自技高网...

【技术保护点】
红霉素衍生物，其特征在于：其结构式如（Ⅰ）所示：　＊＊＊　Ⅰ　ａ和ｅ可选自０和１，ｂ、ｃ、ｄ可选自０、１、２和３，但ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ不可同时为０；　Ｒ↓［１］单独代表羟基、或式（Ⅱ）、式（Ⅲ）的基团，　＊＊＊　 　式（Ⅱ）中，ｆ选自０和１；Ｒ↓［５］选自氢，任选取代的－ＣＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、任选取代的－ＣＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、任选取代的－ＣＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］ ）炔基、任选取代的环烷基，任选取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基以及任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基，任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、ＣＮ、硝基、－ＣＯＯＲ↓［ｃ］、－ＯＣＯＲ↓［ｃ］、－ＯＲ↓［ｃ］、－ＳＲ↓［ｃ］、－ＳＯＲ↓［ｃ］、－ＳＯ↓［２］Ｒ↓［ｃ］、－ＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］、－ＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］、－ＯＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］、－ＮＨＣＯＲ↓［ｃ］、－ＮＨＣＯＯＲ↓［ｃ］和－ＮＨＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］；其中，Ｒ↓［ａ］和Ｒ↓［ｂ］独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基、杂环基烷基、ＣＯＯＲ↓［ｃ］和ＣＯＮＲ↓［ｃ］Ｒ↓［ｄ］；Ｒ↓［ｃ］和Ｒ↓［ｄ］独立地选自氢，烷基、链烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、芳烷基、杂芳烷基和杂环基烷基；　式（Ⅲ）中，Ｒ↓［６］选自氢、任选取代的－ＣＲ↓［ａ ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、任选取代的－ＣＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、任选取代的－ＣＲ↓［ａ］Ｒ↓［ｂ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基、任选取代的环烷基、任选取代的（Ｃ↓［５］－Ｃ↓［７］）环烯基以及任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［１］－Ｃ↓［８］）烷基、任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）链烯基、任选取代的－ＮＲ↓［ａ］（Ｃ↓［２］－Ｃ↓［８］）炔基；其中的取代基选自卤素、烷基、链烯基、炔基、环烷基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、ＣＮ、硝基、－ＣＯＯＲ↓［ｃ］、－ＯＣＯＲ↓［ｃ］、－ＯＲ↓［ｃ］、－ＳＲ↓［ｃ］、－ＳＯＲ↓［ｃ］、－ＳＯ↓［２］...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张为革，包凯，吴英良，梁隆，祝华军，程志鹏，屈英薇，布秀娟，李寒冰，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]