本发明专利技术提供了一种治疗组合，其包含(a)如在申请文件中列出的式(I)化合物和(b)选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂，其中活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受的盐或任何水合物的形式存在。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含PARP-1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗组合本专利技术大体上涉及癌症治疗领域，且更具体的是，提供一种抗肿瘤组合、组合物或组合产品，其包含PARP-1抑制剂的选定的组和选自烷化剂或类烷化剂、抗代谢剂、拓扑异构酶I抑制剂、拓扑异构酶II抑制剂、抗有丝分裂剂和辐射的一种或多种抗肿瘤剂。
技术介绍
聚(ADP-核糖)聚合酶属于18成员的家族，其催化ADP-核糖单元加合至DNA或不同受体蛋白质，该受体蛋白质影响如下多种细胞过程复制、转录、分化、基因调节、蛋白质降解和纺锤体维持。PARP-1和PARP-2是PARP中唯一被DNA损伤激活且涉及DNA修复的酶。PARP-1是由以下3个结构域组成的核蛋白含有两个锌指的N端DNA-结合域，自动修饰域，和C端催化域。PARP-1通过锌指域结合至DNA单链断裂(SSB)，裂解NAD+，并将多个ADP-核糖单元连接至靶蛋白例如组蛋白和多种DNA修复酶。这导致形成高度带负电荷的靶标，该靶标反过来导致损伤的DNA解链和通过碱基切除修复途径修复。在基因剔除小鼠模型中，PARP-1的缺失损害DNA修复但是其并非胚胎致死。双基因剔除PARP-1和PARP-2的小鼠反而会在早期胚胎形成期间死亡，表明两种酶显示了不完全重叠的功能。增强的PARP-1表达和/或活性已在不同肿瘤细胞系中显示，包括恶性淋巴瘤、肝细胞癌、子宫颈癌、结直肠癌、白血病。这会使肿瘤细胞耐受基因毒性损伤(genotoxic stress),并增加其对DNA损伤剂的耐性。结果，已经显示PARP-1通过小分子的抑制可使肿瘤细胞对细胞毒性的治疗(例如替莫唑胺、钼类、拓扑异构酶抑制剂和辐射)敏感性增加。PARP抑制剂增强治疗益处的能力和不期望的副作用之间似乎存在有显著窗。虽然PARP抑制剂与DNA损伤剂组合的治疗应用并非新的，但这些试剂作为单一治疗在具体缺乏同源重组DNA修复的肿瘤遗传学背景中的应用却代表了一种新的方法。在BRCA-1或BRCA-2同源重组修复基因中有杂合子种系突变的个体显示发展乳腺癌和其它癌的高生存期风险。在突变载体中产生的肿瘤通常已经丧失野生型等位基因，而无法表达功能性BRCA-1和BRCA-2蛋白。因此，丧失这两种蛋白导致在通过同源重组修复双链断裂方面的肿瘤特异性功能障碍。已知当PARP-1受抑制时，碱基切除修复减少，并且在正常细胞周期所产生的单链断裂持续。也已确定遭遇未经修复断裂的复制叉可形成双链断裂，该双链断裂通常通过同源重组来修复。缺乏同源重组修复的肿瘤细胞，例如BRCA-1和BRCA-2突变体，因此比野生型细胞对PARP抑制更高度敏感。这符合综合致死的概念，其中这两条途径的缺陷单独时是无害的，但是组合时变成了致死的=PARP抑制剂在具有特异性DNA修复缺陷但不影响正常杂合子组织的患有肿瘤的患者中可更有效。除了代表大部分遗传性乳腺癌和卵巢癌的BRCA突变体之外，推定的患者群体也包括相当大比例的有同源重组修复缺陷的散发性癌症，该现象称为“BRCAness”。例如，BRCA-1或FANCF基因启动子的甲基化，以及编码BRCA-2相互作用蛋白(interacting protein)的EMSY 基因的扩增。通过根据PARP和BRCA-1以及BRCA-2的综合致死的合理性进行推理，可能的是任何在双链断裂修复中非多余的基因的缺陷应对PARP抑制敏感。例如，也已显示，在患有T细胞幼淋巴球性白血病和B细胞慢性淋巴球性白血病和乳腺癌，以及在肉瘤、乳腺癌、卵巢癌和脑瘤中鉴定的CHK2种系突变的患者中发现的ATM缺陷与PARP缺陷和其它已知的HR途径蛋白(包括RAD5UDSSURAD54、RPAl、NBS1、ATR、CHK1、CHK2、FANCD2、FANCA和FANCC)缺陷联合在一起是综合致死的。pTEN突变也被认为是对PARP抑制综合敏感的遗传背景。首次临床证明BRCA突变的癌可对PARP抑制剂单一治疗敏感的证据来自口服小分子PARP抑制剂、AZD2281的I期试验的初步资料。在BRCA突变载体的大量I期群体中，被证实具有BRCA-1突变的卵巢癌患者10人中有4人可见部分反应。其它PARP抑制剂，例如AGO14699，BS1-201，目前已知是在II期和III期临床试验中与DNA损伤剂组合和作为单一药剂用于BRCA缺乏的肿瘤。早期迹象是这些治疗显示低毒性。总之，鉴于长期治疗安排，预期具有对PARP-1的高选择性的化合物显示甚至更低的毒性。PARP-1也已经涉及血管发生。具体的是,PARP-1抑制似乎导致转录缺氧诱导因子Ia (一种肿瘤细胞适应缺氧的重要调节剂)蓄积减少。促炎刺激触发促炎介质的释放，其诱导过氧硝酸根和羟基自由基的产生，其反过来造成DNA单链断裂，结果导致PARP-1的激活。过度激活PARP-1导致NAD+和能量存储耗竭，最终导致细胞功能障碍和坏死。该细胞的自杀机制已经涉及以下疾病的病理机制中风、心肌缺血、糖尿病、糖尿病相关的心血管功能障碍、休克、创伤性中枢神经系统损伤、关节炎、结肠炎、变应性脑脊髓炎和多种其它形式的炎症。特别感兴趣的是通过PARP-1增强核因子kB-介导的转录，其在表达炎症性细胞因子、趋化因子和炎症性介质中发挥重要作用。共同未决的专利申请PCT/EP2010/059607(以本申请人的名义)描述了某些具有PARP-1抑制活性的3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺类。将靶向DNA复制延长的药物广泛用于化学治疗，例如，吉西他滨、5-氟尿嘧啶和羟基脲的活性代谢物、拓扑异构酶抑制剂或DNA嵌入剂。阻断复制叉经常导致DNA分子断裂，并导致ATR/ATM依赖的S期检验点途径的激活，该途径感觉损伤并介导细胞对药物治疗的反应。对抗癌剂有不断的需要以便优化治疗。抗癌研究典型地主要涉及具有对肿瘤细胞更高选择性和对宿主更低毒 性的新的药剂。具体的是，需要能够在单独使用时协同增强相应药剂的抗肿瘤活性因而使细胞毒性化合物的量大大减少的新的抗癌组合。此外需要能够显示延长的抗肿瘤活性、没有导致对宿主的毒性相应增加的新的抗肿瘤组合物。本专利技术通过提供PARP-1抑制剂的选定的组和特定类型的抗肿瘤剂的新的组合从而满足了这些需要；这些组合被发现特别适用于肿瘤的治疗。本专利技术所述的组合非常适合作为抗肿瘤剂用于治疗，并且在毒性和副作用方面没有与目前可利用的抗肿瘤药相关的缺点。该组合因而提供了显著的协同作用，以及延长的肿瘤消退活性而不相应增加毒性。专利技术详述在第一方面，本专利技术提供了治疗组合，其包含(a) 一种属于PARP-1抑制剂选定的组的化合物，和(b) 一种或多种选定的抗肿瘤剂。所述化合物(a)由下列结构式⑴来定义本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2010.08.03 EP 10171756.91.一种组合，包含 (a)由下列结构式(I)定义的化合物，及其药学上可接受的盐或水合物2.根据权利要求1所述的组合，其中所述烷化剂或类烷化剂选自卡钼、顺钼、替莫唑胺、达卡巴嗪。3.根据权利要求1-2所述的组合，其中所述抗代谢剂是吉西他滨。4.根据权利要求1-3所述的组合，其中所述拓扑异构酶I抑制剂选自伊立替康和托泊替康。5.根据权利要求1-4所述的组合，其中所述拓扑异构酶II抑制剂是奈莫柔比星。6.根据权利要求1-5所述的组合，其中所述抗有丝分裂剂选自紫杉醇和多西他赛。7.根据权利要求1-6所述的组合，其中在式(I)中 (i):当R为氢原子时，那么R1和R2都是氟原子，且当R是氟原子时，那么R1和R2都是氯原子、氟原子或共同形成氧代基团(=0)，或 (ii):R为氢原子或氟原子，且R1和R2都是氟原子，或 (iii):R、R1和R2全部都是氟原子。8.根据权利要求1-7所述的组合，其中所述式(I)化合物选自 2-[1-(4，4- 二氟环己基)哌啶-4-基]-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺；2-[1- (4，4- 二氟环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚~4~甲酰胺； 6-氟-3-氧代-2-[1-(4-氧代环己基)哌啶-4-基]-2，3- 二氢-1H-异吲哚-4-甲酰胺，和 2-[1-(4，4- 二氯环己基)哌啶-4-基]-6-氟-3-氧代-2，3- 二氢-1H-异吲哚_4甲酰胺。9.根据权利要求1-8所述的组合，用于同时、单独或依次的施用。10.根据权利要求1-9所述的组...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·希亚沃雷拉，A·蒙塔尼奥利，E·派森蒂，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：
国别省市：
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