新的红霉素衍生物的制备方法技术

本发明专利技术涉及以式（Ⅰ）表示的新的红霉素衍生物、它们的酸加成盐以及以式（Ⅰ）化合物或其盐作为活性成分的药物组合物的制法。式（Ⅰ）化合物或其盐以及含有式（Ⅰ）化合物或其盐的药物组合，具有十分好的抗革兰氏阳性细菌如葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌的活性。因此能够用作治疗由上述这些细菌感染而引起的疾病的药物。＊＊＊（Ⅰ）式中：Ｘ、Ｘ′、Ｙ、Ｙ′、Ｒ、Ｚ、Ａ和Ｂ的定义如说明书中所述。（*该技术在2011年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及式(Ⅰ)新的红霉素衍生物以及式(Ⅰ)化合物的酸加成盐的制备方法 其中X和X′两者一起与它们所连接的碳原子形成C＝O或C＝NOR基团，其中R表示氢原子，含至少一个氮原子和任意的其它杂原子的、含至多12个键的单或双环的、饱和或不饱和的、芳香的或非芳香的，在氮原子上被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基。含至多18个碳原子可被下列一或多个基团任意取代的直链，支链或环状的烷基、链烯基或炔基羟基，卤素，氰基，硝基，脒基，胍基，杂环基，如前面定义，有至多6个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，有至多6个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，(这些烷氧基，链烯氧基，炔氧基，烷硫基，链烯硫基或炔硫基，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基或芳烷硫基中的每一个可被一或多个下列基团任意取代羟基，有1至6个碳原子的烷氧基、烷硫基，有至多6个碳原子的链烯硫基、炔硫基、氨基，有至多6个碳原子的一烷基氨基，有至多12个碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定义的杂环基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基还可被下列基团任意取代甲基、乙基、丙基、氨甲酰基、氨甲基、二甲氨基甲基、氨乙基、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基) 其中R′4和R′2两者相同或不同，表示氢原子，含至多18个碳原子的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，R′1和R′2基团中的每一个被一或多个下列基团任意取代羟基，含至多8个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含至多4个碳原子的一烷基氨基，含至多8个碳原子的二烷基氨基，氰基，游离的、酯化的或成盐的羧基，酰基或氨基甲酰基，含多至8个碳原子，可被Si(alk)3或Si(Oalk)3基团任意取代(其中alk表示含至多4个碳原子的烷基)，可被前面定义的杂环基任意取代，或R′1和R′2与它们连接的氮原子形成一个含12个键的、任意地含其它杂原子的、饱和或不饱和的、芳香或非芳香的单或双环的杂环基;季铵基，1，2-环氧乙基或2，2-二甲基-1，2-环氧乙基或通过亲核试剂将此基团开环而获得的残基， 其中B1表示含至多6个碳原子的烷基或者烷氧基，或者芳基，芳烷基，芳氧基或芳烷氧基，游离或保护的甲酰基，游离，酯化的或成盐的羧基，硫代氰酸盐，酰基或氨基甲酰基，(CH2)nR′，R′表示氨基酸残基和n表示包含于0和6之间的整数，或X表示 基团Ra和Rb，彼此相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子，任意地含一或多个杂原子，被一或多个官能团任意取代的，或被一个含至少一个氮原子和任意地选自氧，硫和氮的其它杂原子的单或双环的，饱和或不饱和的，芳香或非芳香的含至多12个键的，在氮原子上可被含至多4个碳原子的烷基任意取代的杂环基任意取代的烃基团，Ra和Rb可与它们连接的氮原子任意地形成一个杂环基，此杂环基是含至少一个氮原子和任意地选自氧、硫和氮的其它杂原子的，单或双环的，饱和或不饱和的，芳香或非芳香的，含至多12个键的杂环，Ra和Rb可与基团A形成一个9-N 11-O环，和X′表示氢原子，Y和Y′相同或不同于X和X′，但具有X和X′的含义，B表示氢原子或OR4基团，R4表示氢原子，或与A形成碳酸酯基或甲氨酸酯基，A与携带它的碳和10位上的碳形成一个双键，或A表示OR′4基团，R′4表示氢原子，或与B形成碳酸酯基，或A表示NR′5基团， R′5表示c＝o基，与B形成甲氨酸酯基，R′6表示氢原子或具有至多12个碳原子的烷基、芳烷基或烷氧基或基团 R7和R8相同或不同，表示氢原子或含至多18个碳原子的烷基或芳烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，q表示包含于1和6之间的整数，或A表示 R9和R10表示氢原子或含至多8个碳原子的烷基，或与氮原子形成如前面定义的杂环，n表示包含于1和6之间的整数，R2表示含至多8个碳原子的烷基，或CONH2或CONHCOR11或CONHSO2R11，其中R11表示含至多18个碳原子的包含有任意的一或多个杂原子的烃基，R3在α或β位上表示氢原子或含至多8个碳原子的烷基或 其中R12和R13表示氢原子、含至多8个碳原子的烷基或与氮原子形成如前面定义的杂环，n表示包含于1和6之间的整数，或 R14和R15相同或不同，表示氢原子或至多含8个碳原子或杂原子的烷基或含至多8个碳原子的烷基或烷氧基，z表示氢原子或含至多18个碳原子的羧酸残基，X和X′或Y和Y′所表示的肟可以是顺式或反式构型。作为本专利技术式(Ⅰ)衍生物与无机或有机酸的加成盐的实例，可以提及的是与下列酸形成的盐乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸和尤其是硬脂酸、乙基琥珀酸或十二烷基硫酸。在根据本专利技术的方法获得的产物的定义中杂环基较优选地是下列一种基团吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哌啶基、哌嗪基、奎宁环基、恶唑基、异恶唑基、吗啉基、吲哚基、咪唑基、苯并咪唑基、三唑基、噻唑基、氮杂环丁烷基、1-氮杂环丙烷基，当然，在下列实施例部分提及的杂环基是较优选的例证。烷基，链烯基或炔基较优选地是下列一种基团甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基，异丁基、叔丁基、癸基或十二烷基、乙烯基、烯丙基、乙炔基、丙炔基、环丁基、环戊基或环己基。卤素优选地是氟、氯或溴。芳基优选地是苯基。芳烷基优选地是(C6H5)-(CH2)a基，a是包含于1和6之间的整数，例如数1，2，3或4，或萘基。烷氧基优选地是一种下列基团甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、仲戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、正己氧基、仲己氧基或叔己氧基。通过用硫原子代替氧原子，可以等价地使用相应的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基……。另外，硫原子可被氧化，例如甲基亚磺酰基、甲基磺酰基……。链烯氧基较优选地是一种下列基团乙烯氧基、1-丙烯氧基、烯丙基氧基、1-丁烯氧基、2-丁烯氧基、3-丁烯氧基、2-甲基-1-丁烯氧基、戊烯氧基、己烯氧基、3-甲基-2-丁烯氧基。用任意氧化的硫代替氧并可等价地使用相应的链烯硫基。炔氧基较优选地是乙炔氧基、炔丙氧基、丙炔氧基、丁炔氧基、戊炔氧基或己炔氧基。用任意氧化的硫代替氧并可等价地使用相应的炔硫基。芳氧基较优选地是一种下列基团苯氧基、噻吩氧基、呋喃氧基、噻唑氧基、噻二唑氧基、恶唑氧基、四唑氧基、吡咯氧基、咪唑氧基、吡唑氧基、异噻唑氧基、异噁唑氧基、三唑氧基、噻三唑氧基、吡啶氧基以及下列稠合基团苯并噻吩氧基、苯并呋喃氧基、吲哚氧基、苯并咪唑氧基。当然也可使用相应的任意氧化的芳硫基，例如苯硫基、苯磺酰基、苯亚磺酰基……。芳烷氧基较优选地是下列一种基团苄氧基、苯乙氧基、苯丙氧基、噻吩基甲氧基、噻吩基乙氧基、噻吩基丙氧基、糖氧基、呋喃基乙氧基、呋喃基丙氧基、噻唑基甲氧基、噻唑基乙氧基、四唑基甲氧基、噻二唑基甲氧基、噻二唑基乙氧基。当然可以使用相应的任意氧化的芳烷硫基。在保护的甲酰基中，尤其可以提及的是缩醛型基团。下列基团是优选的1，3-二氧杂戊环-2-基、二甲氧甲基、二乙氧甲基。作为酯化的羧基，可以提及的是具有至多7本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ｉ）化合物以及式（１）化合物酸加成盐的方法：＊＊＊（Ｉ）其中Ｘ和Ｘ′两者一起与它们所连接的碳原子形成Ｃ＝Ｏ或Ｃ＝ＮＯＲ基团，其中Ｒ表示：氢原子，含至少一个氮原子和任意的其它杂原子、含至多１２个键的单或双环的、饱和或不饱和的、芳香的或非芳香的、在氮原子上被含至多４个碳原子的烷基任意取代的杂环基；含至多１８个碳原子可被下列一或多个基团任意取代的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基：羟基，卤素，氰基，硝基，脒基，胍基，杂环基，如前面定义，有至多６个碳原子的烷氧基、链烯氧基或炔氧基，有至多６个碳原子的烷硫基、链烯硫基或炔硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，芳基，芳烷基，芳氧基，芳烷氧基，芳硫基，芳烷硫基，硫原子可被任意地氧化成亚砜或砜，（这些烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基、芳基、芳烷基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基或芳烷硫基中的每一个，可被一或多个下列基团任意取代：羟基，有１至６个碳原子的烷氧基、烷硫式，有至多６个碳原子的链烯硫基、炔硫基、氨基，可至多６个碳原子的一烷基氨基，有至多１２个碳原子的二烷基氨基，脒基，胍基，如前面定义的杂环基，芳基，芳氧基，芳硫基，芳烷基，芳烷氧基和芳烷硫基还可被下列基团任意取代：甲基、乙基、丙基、氨甲酰基、氨甲基、二甲氨基甲基、氨乙式、二甲氨基乙基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基）＊＊＊其中：Ｒ′↓［１］和Ｒ′↓［２］两者相同或不同，表示氢原子，含至多１８个碳原子的直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，芳基或芳烷基，Ｒ′↓［１］和Ｒ′↓［２］基团中的每一个可被一或多个下列基团任意取代：羟基，含至多８个碳原子的烷氧基、链烯氧基、炔氧基、烷硫基、链烯硫基或炔硫基，氨基，含至多４个碳原子的一烷基氨基，含至多８个碳原子的二烷基氨基，氰基，游离的酯化的或成盐的羧基，酰基或氨基甲酰基，含多至８个碳原子，可被Ｓｉ（ａｌＫ）↓［３］或Ｓ…。...

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：C阿古里达，Y贝内代蒂，JF尚托特，A德尼，C弗罗芒坦，O勒马特雷，
申请(专利权)人：鲁索艾克勒夫公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]