制备消化道收缩运动兴奋剂的方法技术

公开了制备消化道收缩运动兴奋剂的方法，该兴奋剂包含通式（Ａ）的化合物或其盐类。　　该兴奋剂具有刺激胃肠收缩运动的极好效果。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术叙述了一种制备使哺乳动物消化道收缩运动的兴奋剂的方法。消化道包括胃，十二指肠，小肠等对消化从口摄入的食物起着重要作用，消化道的收缩运动对平稳地进行消化是必不可少的。健康的人，自主神经系统和消化道激素能有效地诱导消化道收缩，不仅立即在进食之后，而且在消化道是空的，认为不存在收缩的状况下也是一样。在这种空的消化道中的运动是从胃传导到十二指肠，再到小肠，并对清理消化道起着重要的作用，从而为下一次进食作好准备(Z.Itoh，“Iden”，33，29，1979)。希望有一种能使消化道收缩的兴奋剂，在人的消化道功能衰弱时能诱导消化道正常运动，藉以维持身体健康。已知胃动素(Motilin)刺激消化道收缩的消化道激素。该物质是一种肽，由22个氨基酸构成，是由J.C.Brown在1966年从猪十二指肠的粘膜中提取得到的(J.C.Brown等，Ga-stroenterology，50，333，1966)，并已用化学方法合成(E.Wünsch等;Zeitschriff für Natürforsh，28C，235，1973)。不论是从天然物中提取或化学合成法，胃动素都不能充分供应，因此不可能大量供应。在调查能刺激消化道收缩并适宜大量供应的物质的过程中，本专利技术者从抗菌红霉素A.B.C.D及F合成了多种衍生物，并发现所述衍生物对消化道收缩有很强的刺激作用。基于这一发现，本专利技术者作了极大努力并得到了本专利技术。本专利技术提供一种制备含有下列通式的化合物或其盐的消化道收缩运动的兴奋剂的方法 其中R1代表氢原子或可被取代的酰基;R2代表氢原子，可以被取代的酰基或烷基;R3代表氢原子或甲基;R4代表氢原子或羟基;Ra代表式 (其中Rb代表氢原子，低级烷基或环烷基，Rc代表氢原子，可以被取代的低级烷基，环烷基，低级烯基或低级炔基;或Rb及Rc与邻近的氮原子形成一环烷氨基)或代表式 (其中Rd代表低级烷基，Re和R5可以是同样的基团或不同的基团，各自代表可以被取代的低级烷基，环烷基，低级烯基或低级炔基，或Re及Rd与邻近的氮原子形成一个环烷氨基，X-表示阴离子);当Ra为式 代表式 其中，Z代表式 (其中R5代表氢原子，可以被取代的酰基或烷基，R6代表氢原子，低级羧酸的酰基或可以被烷硫基取代的烷基式 (其中R7代表氢原子，可以被取代的酰基或烷基)， 〔其中Y代表式B-R8(其中R8代表烷基或芳基)， (其中R9及R10可以是相同的或不同的，各自代表氢原子或烷基或与邻近碳原子组成环烷基团，或R9及R10中任一个是氢原子，烷基或芳基，而另一个是二烷氨基)〕，R11及R12二者都代表氢原子或二者连在一起形成一化学键，或代表式 其中Z1代表式 (其中R13代表氢原子，可以被取代的酰基或烷基)，或者，当Ra是式 代表式 其中R11，R12及Z的意义规定同上，或代表式 其中Z1的意义规定同上，或代表式 其中Z的意义规定同上，R0代表氢原子或低级烷基;附带条件是，当Ra是二甲基氨基，R11及R12一起形成一个化学键和R3是甲基时，各个R1，R2，R4，R5及R6不能同时是氢原子;当Ra是二甲基氨基和R3是甲基时，每一个R1，R2，R4及R13不能同时是氢原子。优选具体实例的描述。在前面式中由R1代表的酰基，可以是羧酰基，磺酰基，亚磷酰基或磷酰基。在前式中由R2，R5或R7代表的酰基可以是羧酰基或磺酰基。羧酰基是从羧酸衍生来的酰基基团，羧酸可以是单羧酸或多羧酸，以及饱和羧酸或不饱和羧酸。作为单羧酰基团，含有1至20个碳原子的饱和或不饱和酰基基团(如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，己酰，新戊酰，月桂酰，肉豆寇酰，棕榈酰，硬脂酰，丙烯酰，丙炔酰，异丁烯酰基等)或芳基羧酰基团都是比较好的，芳基羧酸包括苯羧酸，萘羧酸等等。作为多羧酰基团，二羧酰基团(可以是饱和的或不饱和的酰基，包含2至6碳原子，可以任意酯化)，如乙二酸一酰基，羧基乙酰基，3-羧基丙酰基，顺-3-羧基丙烯酰基，反-3-羧基丙烯酰基，顺-3-甲基-3-羧基丙烯酰基等，是较好的。磺酰基是从磺酸衍生来的酰基，例如可由通式R14SO-2表示，其中R14代表烷基，芳基，或芳烷基。烷基例如包含1至6个碳原子是较好的，他们可以是直链的或支链的。烷基的例子是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基及正-己基。芳基的例子包括苯基及萘基。芳基可以有取代基，所述取代基的例子包括低级烷基(如甲基)，低级烷氧基(如甲氧基)，卤原子(如氟，氯，及溴)，硝基，羧基，等。所述芳烷基的例子是2-苯乙基。亚磷酰基是从亚磷酸衍生来的;例如可由通式 表示，其中R15代表氢原子，烷基，芳基或芳烷基。该烷基最好包含例如1至6个碳原子，并且可以是直链的或支链的。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲-丁基，叔-丁基，正-戊基及正-己基。芳基的例子包含苯基，甲苯基及萘基。芳烷基可以是芳基烷基基团，其中芳基可以是上面提到过的芳基，而烷基包含1至3个碳原子为好，能提及的例子是甲基，乙基或丙基。磷酰基是从磷酸衍生来的酰基，例如可由通式(R16O)2PO-代表，其中R16与R15的意义相同。可以被取代的酰基用(R1，R2，R5及R7代表)中的取代基，例如可以是卤原子，烷氧基或烷硫基。卤原子的例子为氯，溴，氟及碘。作为烷氧基，可提及包括1至4个碳原子的基团，如甲氧基，乙氧基，丙氧基及丁氧基。作为烷硫基团，可提及包括1至4个碳原子的基团，如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，丁硫基，异丁硫基，仲-丁硫基及叔-丁硫基。在前面式中由R6代表的低级羧酰基可以是包含1至6个碳原子的单羧酰基或多羧酰基，如甲酰，乙酰，丙酰，丁酰，异丁酰，戊酰，异戊酰，己酰，乙二酸-酰，羧基乙酰或3-羧基丙酰基。在前面式中，在由R0，R2，R5或R7代表的可以被取代的烷基中的烷基，最好包含1至3个碳原子，可以是直链或支链的。该烷基的例子包括甲基，乙基，丙基及异丙基。取代基最好是包含1至3个碳原子的烷氧基或包含2至6个碳原子的烷氧烷氧基，烷氧基的例子包含甲氧基乙氧基及丙氧基，而烷氧烷氧基的例子包括甲氧乙氧基，甲氧丙氧基，甲氧丁氧基，甲氧戊氧基，乙氧乙氧基，乙氧丙氧基，乙氧丁氧基及丙氧丙氧基在前面式中，由R6表示的，并且可以有-烷硫取代基的烷基可以是甲基。作为取代基的烷硫基可以包括由通式 代表的基团，其中R17是低级烷基基团，该低级烷基基团最好包含1至3个碳原子，如甲基，乙基或丙基。在前式中，由R8表示的烷基可以包括1至6个碳原子，最好是1至3个碳原子，其例子包含甲基，乙基及丙基。在前式中，由R8表示的芳基，例如，为苯基，甲苯基或萘基。在前式中，包括1至6个碳原子的由R9及R10表示的烷基，可以是直链的或支链的，其例子包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正-戊基和正-己基。在这些基团中，最好是包含1至3个碳原子的直链烷基或支链烷基，如甲基，乙基，丙基或异丙基。在前式中，由R9及R10代表的，与在乙缩醛键中碳原子一起形成环烷基的碳链，可以有4至5个碳原子，包括四次甲基，五次甲基等。在前式中，由R9及R10代表的芳基的例子有苯基，甲苯基或萘基。在前式中，由R9或R10代表的二烷基氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备含有通式（Ⅰ）的化合物或其盐的消化道收缩运动兴奋剂的方法：＊＊＊（Ⅰ）其中Ｒ↑［１］代表氢原子或可以被取代的酰基；Ｒ↑［２］代表氢原子、可被取代的酰基或烷基；Ｒ↑［３］代表氢原子或甲基；Ｒ↑［４］代表氢原子或羟基；Ｒ↑［５］代表式＊＊＊（其中Ｒ↑［ｂ］代表氢原子、低级烷基或环烷基，Ｒ↑［ｃ］代表氢原子、可以被取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基或低级炔基，或Ｒ↑［ｂ］和Ｒ↑［ｃ］与邻近氮原子一起形成环烷氨基）或式＊＊＊（其中Ｒ↑［ｄ］代表低级烷基，Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］可以是相同或不同的，各自代表可以被取代的低级烷基、环烷基、低级链烯基或低级炔基，或Ｒ↑［ｅ］和Ｒ↑［ｆ］与邻近氮原子一起形成环烷氨基，以及Ｘ↑［－］代表阴离子）；当Ｒ↑［ａ］是＊＊＊时，＊代表下式：＊＊＊其中，Ｚ代表式＊＊＊（其中Ｒ↑［５］代表氢原子、可以被取代的酰基或烷基，而Ｒ↑［６］代表氢原子、低级羧酸的酰基或可以被烷硫基取代的烷基），式＊＊＊（其中Ｒ↑［７］代表氢原子、可以被取代的酰基或烷基），＊＊＊，＊＊＊或＊＊＊［其中Ｙ代表式Ｂ－Ｒ↑［８］（其中Ｒ↑［８］代表烷基或芳基），＊＊＊，＊＊＊，＊＊＊或式＊＊＊（其中Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］可以是相同或不同的，各自代表氢原子或烷基，或与邻近碳原子组成环烷基，或Ｒ↑［９］和Ｒ↑［１０］中任一个是氢原子、烷基或芳基，而另一个是二烷氨基），Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］二者都代表氢原子或二者连在一起形成一化学键］，或此时＊代表下式：＊＊＊其中Ｚ′代表式＊＊＊（其中Ｒ↑［１３］代表氢原子，可以被取代的酰基或烷基），或当Ｒ↑［ａ］为式＊＊＊时，＊代表下面三式，即式：＊＊＊（其中Ｒ↑［１１］、Ｒ↑［１２］和Ｚ的定义如上），式：＊＊＊（其中Ｚ′的定义如上），或式：＊＊＊其中Ｒ↑［０］代表氢原子或低级烷基，Ｚ的定义如上；条件是：当Ｒ↑［ａ］是二甲氨基，Ｒ↑［１１］和Ｒ↑［１２］二者连在一起形成一化学键和Ｒ↑［３］是甲基时，各Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］不能同时是氢原子；当Ｒ↑［ａ］是二甲氨基和Ｒ↑［３］是甲基时，各个Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［４］和Ｒ↑［１３］不能同时是氢原子，该方法包括将化合物（Ⅰ）与可药用的附加组分混合。...

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：大村智，伊藤渐，
申请(专利权)人：北里研究所，
类型：发明
国别省市：JP[日本]