形式Ⅱ地红霉素的制备方法技术

本发明专利技术公开了地红霉素的丙酮、１－乙醇、１－丙醇、和２－丙醇溶剂化物，它提高了分离形式Ⅱ地红霉素的有效手段。提供了从溶剂化物或形式Ⅰ地红霉素分离出形式Ⅱ地红霉素的方法。还提高了从非溶剂化地红霉素制得形式Ⅱ地红霉素的方法。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及半合成药物化学，并涉及新的大环内酯抗菌素的溶剂化形式。具体地说，本专利技术提供大环内酯抗菌素9-脱氧-11-脱氧-9，11-｛亚氨基氧基｝-(9S)-红霉素的丙酮、1-丙醇、2-丙醇和1-丁醇溶剂化物，该稳定的溶剂化物提供了以极高纯度和产率分离药学上可接受地红霉素的有效方法。地红霉素是由红霉素衍生而来的大环内酯抗菌素。该抗菌素描述于美国专利第4，048，306号(授予Boehringer Ingelheim)的实施例9中说明。所述抗菌素的活性范围大约与红霉素的相同;但是，地红霉素的优越特性在于当血浆中抗菌素浓度保持低水平时，而在组织中它能提供高浓度的抗菌素活性。迄今为止，该抗菌素的分离一直很困难且不甚有效。申请人发现，地红霉素存在两种形式，可用X-光粉末衍射分辩出来。我们将这两种形式记为形式Ⅰ和形式Ⅱ。形式Ⅰ地红霉素主要具有如下X-光粉末衍射谱，其中d代表晶面间距;I/Io代表相对强度d( ) I/Io11.28 1.009.81 0.358.53 0.767.67 0.237.12 0.026.94 0.026.66 0.106.39 0.095.97 0.215.65 0.695.42 0.675.18 0.234.98 0.084.83 0.314.64 0.074.43 0.404.26 0.174.14 0.054.06 0.153.86 0.153.76 0.173.62 0.103.50 0.083.43 0.033.35 0.073.04 0.072.95 0.022.88 0.02d( ) I/Io2.84 0.022.71 0.032.66 0.022.58 0.03与此对比，形式Ⅱ地红霉素实质上具有如下X-光粉末衍射谱，其中d代表晶面间距，I/Io代表相对强度d( ) I/Io14.17 0.0210.43 0.119.65 1.008.86 0.848.18 0.547.07 0.336.99 0.106.84 0.216.59 0.036.24 0.056.07 0.295.97 0.195.77 0.065.54 0.365.50 0.475.45 0.26d( ) I/Io5.13 0.225.11 0.294.84 0.294.75 0.474.72 0.424.50 0.624.44 0.314.24 0.204.20 0.054.11 0.174.09 0.183.92 0.143.87 0.123.83 0.123.73 0.063.55 0.083.49 0.153.46 0.073.42 0.113.33 0.053.17 0.043.11 0.022.96 0.042.83 0.022.74 0.042.57 0.03形式Ⅰ晶体可通过地红霉素的乙腈溶剂化，然后将溶剂化物暴露于空气或真空干燥而得以分离。形式Ⅰ地红霉素的制备方法在Boehringer Ingelheim的美国专利第4，048，306中有详述，该专利作为参考文献并入本文。形式Ⅰ的缺点是它是亚稳态的。最好分离出地红霉素的纯形式Ⅱ晶体以确保产品的均一性。本专利技术方法通过方便、有效、经济和顺利的分离方法提供性能大大改善的分离的形式Ⅱ地红霉素。溶剂化物的形成在具有高茺专用性的作用过程。我们知道地红霉素从乙腈中结晶成为溶剂化晶体，但是，地红霉素的乙腈溶剂化物已知是不稳定的。参见P.Lugar，R.Mainer，9-脱氧-11脱氧-9-11-亚氨基(2-(2-甲氧基乙氧基)亚乙基)氧基)-(9S)-红霉素的分子结构，Journal of Crystal and Molecular Structure，9，329(1979)。本专利技术的一个方面是提供地红霉素的丙酮、1-丁醇、1-丙醇和2-丙醇溶剂化物形式。本专利技术提供纯形式Ⅱ地红霉素的分离方法，它包括将本专利技术的溶剂化物之一在含约40%至100%水的溶剂中搅拌下制成浆液，得到药学上纯的地红霉素固体。纯化的形式Ⅱ地红霉素基本上不含形式Ⅰ地红霉素。本专利技术的另一个方面是进一步提供形式Ⅱ地红霉素的分离方法，它包括在含约80%至100%水的溶剂中，搅拌下将形式Ⅰ地红霉素制成浆液，其中溶剂温度为约40℃至约80℃，得到药学上纯的地红霉素固体。本专利技术的再一方面是提供得到形式Ⅱ地红霉素的方法，它包括在乙酸乙酯中溶解中间体地红霉素(作为溶剂化物或形式Ⅰ)，制得形式Ⅱ地红霉素。其中乙酸乙酯的温度为大约室温至大约80℃。本专利技术提供的另一方面是纯化的形式Ⅱ地红霉素。所有上述X-射线粉末衍射谱都是用装有石墨单色仪的Nicolet12V粉末衍射仪，铜放射为1＝1.5418/埃。应该明白，强度值因试样制备和仪器不同而变化。本专利技术提供制备形式Ⅱ地红霉素的有效方法。形式Ⅱ地红霉素可由地红霉素的1-丁醇、1-丙醇、或2-丙酮溶剂化物或形式Ⅰ制备。新化合物，即地红霉素的溶剂化物通过除去杂质，而有助于分离出药学上可接受的地红霉素，这可通过HPLC色谱图观察到。将地红霉素溶解在含约0%至80%水和约20%至100%非水溶剂中可形成溶剂化物。非水溶剂应与欲得到的地红霉素溶剂化产物相对应。这样，当希望得到丙酮溶剂化物时，溶剂混合物应为水与丙酮。混合物的温度应为室温至90℃，混合物应搅拌约20分钟或更长时间。所需反应时间随反应温度、压力和希望的反应完全程度而变化。反应进程可用X-射线粉末衍射技术跟踪。优选的反应条件包括反应温度为约50℃至约90℃;反应时间为约30分钟或更长时间。地红霉素的固体溶剂化物形式可用常规方法由溶液中结晶，所述方法包括冷却或冷冻、加入晶种、蒸发部分溶液或加入水或有机物(例如己烷)以促进结晶。固体可通过包括过滤和离心的常规方法分离。分离出来的固体可用洗涤以提高纯度。溶剂化物可经干燥或作为湿饼用于后续反应或分离过程。或者，可以在地红霉素的形成过程中形成溶剂化物。这一方法包括将2-(2-甲氧基乙氧基)乙醛或其水合物或半缩醛形式的等价物溶解在丙酮、1-丙醇或2-丙醇中。所选溶剂应基于希望的地红霉素溶剂化物的形式。搅拌下，将9(S)-红霉素胺加到反应混合物中。红霉素胺的优选浓茺为约0.2摩尔至约0.7摩尔。半缩醛和红霉素胺的浓度可在很宽范围的改变;但是，当醛与红霉素胺的摩尔比大于1.1时，反应效率最高。将反应搅拌约30分钟至约20小时。反应时间应基于希望的反应完全程度，可以进行更长时间。反应可在氮气氛中进行。溶剂化物的结晶可通过包括(但不限于)冷却、加入晶种和蒸发溶剂在内的常规方法完成。使结晶进行过夜和冰浴中搅拌可增加回收百分率。固体可用常规方法分离。分离的固体可如上述那样干燥或以湿饼的形式使用。地红霉素的丙酮、1-丁醇、1-丙醇和2-丙醇溶剂化物形式可用来分离形式Ⅱ地红霉素。将选自上述4种的溶剂化物在含约80～100%水和约0%～20%非水溶剂的溶剂中制浆。非水溶剂应对应于产物的溶剂化物形式，应当选自丙酮、1-丁醇、1-丙醇和2-丙醇。最优选的组成是约95%至约100%的水。浆液在约室温至约80℃下搅拌2.5小本文档来自技高网...

【技术保护点】
形式Ⅱ地红霉素的制备方法，它包括在含４０％至１００％水的溶剂中把溶剂化物制成浆液。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：JM格林，HM汉金斯，GA史蒂文森，DD沃思，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]