本发明专利技术涉及新的新型大环内酯类抗生素２′－位羟基酯和其制剂及其制备方法。采用本发明专利技术方法制取了一系列新的新型大环内酯类抗生素２′－位羟基酯，特别是以２′－（乙基琥珀酸）新型大环内酯类抗生素酯为代表的新的新型大环内酯类抗生素２′－位羟基酯，具体是琥乙罗红霉素、琥乙阿奇霉素、琥乙克拉霉素、琥乙罗他霉素、琥乙地红霉素、琥乙氟红霉素。本发明专利技术新的新型大环内酯类抗生素２′－位羟基酯的制剂，剂型包括供口服用的片剂、分散片、肠溶片、口含片、胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂，供局部应用的栓剂（直肠和阴道应用）和洗剂，供静脉给药的冻干粉针和静脉输液。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药用的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和其制剂及其制备方法。
技术介绍
大环内酯类抗生素是临床上最常用的抗感染药，对多种敏感菌株引起的感染特别是对衣原体、支原体、军团菌引发的感染，治疗效果很好。目前常用的新型大环内酯类抗生素有罗红霉素(Roxithromycin)、阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、罗他霉素(Rokitamycin)、地红霉素(Dirithromycin)、氟红霉素(Flurithromycin)等，这些新型大环内酯类抗生素存在一个共同的问题就是味道苦，通常采用制剂手段难以矫正和克服苦味，因而制成的口服制剂由于味道太苦，病人特别是儿童难以接受，由此限制了应用。为了提高口服新型大环内酯类抗生素的用药顺从性，研制新的无苦味或苦味减轻的新型大环内酯类抗生素衍生物十分必要。在大环内酯类抗生素中，红霉素是临床应用最早、最普遍的品种，红霉素对酸不稳定且味道极苦，多年来通过对红霉素结构的改造，特别是使红霉素2`-位羟基成酯如制成乙基琥珀酸红霉素酯(琥乙红霉素，Erythromycin Ethylsuccinate)、硬脂酸2`-红霉素丙酯(依托红霉素，Erythromycin Estolate)等，不仅提高了红霉素对酸的稳定性，而且有效地减轻了红霉素的苦味，使其可以制成多种剂型供口服特别是儿童应用。参照对红霉素结构成功改造的经验，对新型大环内酯类抗生素如罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素进行了结构改造，制成了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。专利技术内容本专利技术旨在克服已上市新型大环内酯类抗生素味道苦、制成的口服制剂病人特别是儿童难以接受的问题，通过对新型大环内酯类抗生素进行结构改造，制备了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，有效地减轻了新型大环内酯类抗生素味道苦的问题。本专利技术制成的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，在体内水解并释放出原形大环内酯类抗生素而起抗菌作用。由于味道不苦或苦味减轻，可制成供口服用的片剂、分散片、肠溶片、口含片、胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂，又可制成供局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂，还可制成供静脉给药的冻干粉针和静脉输液。本专利技术新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯可用以下通式表述，R-CO-CH2-R1·R2n通式中R为新型大环内酯类抗生素，具体是罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素；通式中R1较好为CH3CH2OCOCH2-，也可为H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中R2可为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、橘橼酸、苹果酸、马来酸、乳酸、富马酸、乳糖酸、扁桃酸、硬脂酸、月桂酸、牛磺酸、天门冬氨酸、谷氨酸，n＝0～2；通式中的酰基与新型大环内酯类抗生素的2`-位羟基成酯。本专利技术新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，可采用以下通式和制备方法制备，R+R1-CH2COCl→R-OCCH2-R1通式中R代表新型大环内酯类抗生素，具体是罗红霉素、阿奇霉素、克拉霉素、罗他霉素、地红霉素、氟红霉素；通式中R1较好为CH3CH2OCOCH2-，也可为H、CH3-、CH3CH2-、CH3-(CH2)9-、CH3-(CH2)15-、CH3CH2CH2OCOCH2-、(CH3)2CHOCOCH2-、CH3(CH2)3OCOCH2-、(CH3)2CHCH2OCOCH2-；通式中的酰基与新型大环内酯类抗生素的2`-位羟基成酯。制备方法将羧酸与氯化亚砜加热或回流制得酰氯，再在碱性下与新型大环内酯类抗生素缩合，经后处理和干燥即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。酰氯与新型大环内酯类抗生素配比为1∶3mol、较好为1∶1.5mol。反应用溶剂可为四氢呋喃、正丁醚、丙酮、丁酮-2、戊酮-2、异丙醇、乙酸乙酯，较好为四氢呋喃。中和反应生成的酸所用的碱可为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾，用量为所用原料酰氯的0.5～1.5％(摩尔比)。反应温度10～50℃、较好为35℃。反应时间1～5h、较好为2～3h。按上述通式和制备方法制备了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯。加入通式中R2所代表的酸，还可制成新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯系列盐。按上述通式和方法制备了一系列新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，特别是以2`-(乙基琥珀酸)大环内酯类抗生素酯为代表的新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，具体是琥乙罗红霉素〔Roxithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙阿奇霉素〔Azithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙克拉霉素〔Clarithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙罗他霉素〔Rokitamycin 2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙地红霉素〔Dirithromycin2-`(Ethylsuccinate)〕、琥乙氟红霉素〔Flurithromycin 2-`(Ethylsuccinate)〕。本专利技术新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯，可制成供口服用的片剂、分散片、肠溶片、口含片、胶囊剂、干混悬剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、糖浆剂、溶液剂，供局部应用的栓剂(直肠和阴道应用)和洗剂，还可制成供静脉给药的冻干粉针和静脉输液。本专利技术新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的片剂和分散片，处方中每片含有新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂。黏合剂、稀释剂、崩解剂、表面活性剂和润滑剂可为聚维酮K30、羟丙甲纤维素、羧甲纤维素钠、微晶纤维素、羟丙纤维素、羧甲淀粉钠、预胶化淀粉、淀粉、十二烷基硫酸钠、聚乙二醇6000、微粉硅胶、滑石粉、硬脂酸镁，这些辅料可多种以不同比例混合使用。黏合剂、稀释剂、崩解剂总加入量为处方量的5～50％、最好10～45％；表面活性剂、润滑剂总加入量为处方量的0.5～5％、最好1～4.5％，以保证片剂在加工过程中物料流动性好，片剂可压性、成型性好，制得的片剂外观、硬度、脆碎度、崩解度、分散均匀度和药物溶出度合格。制备时将新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯和稀释剂、崩解剂的细粉混合均匀，用适量黏合剂制取湿颗粒，于60℃通风干燥，整粒，加入表面活性剂和润滑剂混合均匀，根据不同新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的含量，选用不同规格的冲模压片即得新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的片剂和分散片。本专利技术新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯的胶囊剂，处方中每粒含有新的新型大环内酯类抗生素2`-位羟基酯0.05g～0.55g、最好0.1g～0.5g，处方中还含有稀释剂、助流剂。稀释剂、助流剂为一些常用的药用辅料如淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙二醇6000、本文档来自技高网...
【技术保护点】
新的新型大环内酯类抗生素２－位羟基酯和其制剂及其制备方法。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：李杰，
申请(专利权)人：李杰，
类型：发明
国别省市：91[中国|大连]
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