本发明专利技术公开了一种改进的片剂，它含有地红霉素的一种新的多晶型物。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药用制剂，具体地讲，涉及含大环内酯抗菌素新的多晶型物的片剂。地红霉素(dirithromycin)是由红霉素衍生而来的大环内酯抗菌素。该抗菌素在美国专利第4，048，306号中有详述，其化学名称为红霉素9-脱氧-11-脱氧-9，11-氧基]-。按美国专利第4，048，306号所述方法制得的地红霉素为多晶型物形式，下文称为“形式Ⅰ”。它具有如下的X射线衍射谱，其中D代表晶面间距;Ⅰ/Ⅰ0代表相对强度D( ) Ⅰ/Ⅰ011.28 1.009.81 0.358.53 0.767.67 0.237.12 0.026.94 0.026.66 0.106.39 0.095.97 0.215.65 0.695.42 0.675.18 0.234.98 0.084.83 0.314.64 0.07D( ) Ⅰ/Ⅰ04.43 0.404.26 0.174.14 0.054.06 0.153.86 0.153.76 0.173.62 0.103.50 0.083.43 0.033.35 0.073.04 0.072.95 0.022.88 0.022.84 0.022.71 0.032.66 0.022.58 0.03本申请人现在发现形式Ⅰ是亚稳态的，因此不适合于药用制剂(如片剂)然而，根据本专利技术，我们惊奇地发现第二种地红霉素的多晶形物(下文称为“形式Ⅱ”)是稳定的，因此非常适合于药用制剂，例如片剂。从而，在本专利技术的一个实施例中，提供了一种含地红霉素形式Ⅱ作为活性成分的片剂。当然，该片剂也将包含一种或多种药学上可接受的赋形剂，例如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料等。新的多晶型物主要具有以下X射线粉末衍射谱，其中，D代表晶面间距;Ⅰ/Ⅰ0代表相对强度。 <p>6.07 0.295.97 0.195.77 0.065.54 0.365.50 0.475.45 0.265.13 0.225.11 0.294.84 0.294.75 0.474.72 0.424.50 0.624.44 0.314.24 0.204.20 0.054.11 0.174.09 0.183.92 0.143.87 0.123.83 0.123.73 0.063.55 0.083.49 0.15D( ) Ⅰ/Ⅰ03.46 0.073.42 0.113.33 0.053.17 0.043.11 0.022.96 0.042.83 0.022.74 0.042.57 0.03上述X射线粉末衍射谱是用装有石墨单色仪的Nicolet 12V粉末衍射仪测定的;铜辐射为1＝1.5418/埃。本领域技术人员知道，强度值受诸如样品制备和仪器参数的改变等因素影响，因此，衍射谱主要由D-间距构成。由于片剂的活性成分(形式Ⅱ)将用作药物，所以它应达到药用纯度。鉴于稳定的目的，形式Ⅱ不应含大量形式Ⅰ。形式Ⅱ最好应当含不到10%形式Ⅰ，不到5%更好。地红霉素是很有效的抗菌素。有许多较其它大环内酯抗菌素优越的地方，因为日给药总量仅需不到500mg便可。但由于该化合物对酸性介质(如胃中存在的酸性介质)很敏感，在设计口服制剂时需加以注意。在本说明书上下文中，引用美国专利第4，755，385为参考文献，本专利技术片剂最好用抗胃液膜包衣;即“肠溶衣”。包衣的性质对于本领域技术人员来说是公知的。往往用涂漆法包衣。下面用实施例1-4说明形式Ⅱ的制备实施例1由丙酮溶剂化合物中分离地红霉素将20g非溶剂化地红霉素加到由81ml丙酮和9ml水组成的混合溶剂中。加热至约60℃，保持60℃直至反应体积为35ml。用1小时再缓慢加100ml水，让混合物冷却至室温，将冷却的混合物置于冰浴中，搅拌1小时。过滤分离固体，用25ml冷的含67%水和33%丙酮的溶剂洗涤。室温下用40ml水洗涤固体。将地红霉素丙酮溶剂化物湿饼于室温静置过夜。向丙酮溶剂化物湿饼中加180ml水，将混合物加热至70℃，通氮气并在70℃下搅拌4小时。立即过滤分离固体，并用30ml已温热至70℃的水洗涤。分离的固体于40℃真空干燥过夜。经X射线粉末衍射法鉴定知该固体为形式Ⅱ地红霉素。总产率90.8%实施例2形式Ⅱ地红霉素的分离将10.0g地红霉素的丙酮溶剂化物在搅拌和通氮气下加到100ml水中。将反应混合物加热至74℃，在约72-75℃下搅拌4小时。真空过滤温热的混合物，用35ml 60℃水洗，固体在50℃真空干燥过夜。经X射线粉末衍射法鉴定知该固体为形式Ⅱ地红霉素，反应总产量为8.74g(87.4%)。实施例3形式Ⅱ地红霉素的分离将15g形式Ⅰ地红霉素加到150ml水中。将反应混合物加热至74℃，74℃下搅拌4小时。过滤分离固体用70℃水洗(40ml×2)。试样于25℃真空烘箱中干燥68小时，经X射线粉末衍射鉴定知固体为形式Ⅱ地红霉素。产率97.5%实施例4形式Ⅱ地红霉素的分离将3.01g形式Ⅰ地红霉素加到15ml乙酸乙酯中，将反应混合物加热至约76℃，保持沸腾直至反应体积为约10ml。加20ml正辛烷。让混合物冷却至室温。过滤分离固体，试样于室温下干燥。经X射线粉末衍射法鉴定知产物为形式Ⅱ地红霉素。总产率95%含地红霉素的药用制剂的一般制备方法已在美国专利第4，755，385号公开。制备方法大体上包括将形式Ⅱ与必要的药学上可接受载体混合，随后压成片剂，也可以涂上抗胃液包衣。然而，下面的具体实施例叙述本专利技术的色衣片剂的制备方法。实施例5下列数值对应于含250mg地红霉素形式Ⅱ作为活性成分的片剂。片心 MG/片地红霉素形式Ⅱ 250.0mg碳酸镁 250.0mg微晶纤维素 199.6mg淀粉甘醇酸钠 10.0mg羟丙基纤维素 15.0mgCroscarmellose Sodium 10.0mg硬酯酸镁 12.0mg底涂层羟丙基甲基纤维素2910(E-5) 16.21mg聚乙二醇(3350) 4.63mg丙二醇 6.95mg苯甲醇 2.31mg肠溶包衣甲基丙烯酸共聚物水分散体(L30D)(固体) 48.65mg颜色混合白(Color MixtureWhite)T3166-WE(固体) 20.31mg柠檬酸三乙酯 1.65mg滑石 痕量片心大量制造片心时可以制成单一体或其碎块，压制之前，将全部成分混合成干燥的混合物。将地红霉素(形式Ⅱ)、碳酸镁、微晶纤维素、淀粉甘醇酸钠、羟丙基纤维素和硬酯酸镁在螺带式混合机或其它类型的适当混合机(如V型混合物、锥形混合机等)中充分混合。用滚压机或其它相当的干燥制粒设备将所得粉末混合物压制。必要时，用振荡制粒机、Fitz研磨机或其它适当的研磨设备制粒。将制好的粒与微晶纤维素、Croscarmellose sodium和硬酯酸镁在螺带式混合机或其它类型适当混合机(如V型混合机、锥型混合机等)中混合。混合后，将重量与理论值比较，粒剂在常规型压制机械(如Manesty Betapress等)中压制。在压制的全部过程中都进行片心的重量检测，将试样汇集待测。底涂层将羟丙基甲基纤维素2910(E-5)、聚乙二醇、丙二本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种含有如说明书中定义的地红霉素形式Ⅱ作为活性成分及一种或多种药学上可接受赋形剂的片剂。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：JM格林，HM汉金斯，GA史蒂文森，DD沃思，
申请(专利权)人：伊莱利利公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]
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