一种含大环内酯类抗生素的缓释剂，其特征在于该缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成： （Ａ）缓释微球，包括： 大环内酯类抗生素 １－７０％ 缓释辅料 ３０－９９％ 助悬剂 ０．０－３０％ 以上为重量百分比 和 （Ｂ）溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。 其中， 大环内酯类抗生素选自碳霉素、甲硝唑、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙米星、乳糖酸红霉素或硬脂酸红霉素及其盐或酯中的一种或其组合。 缓释辅料选自下列之一或其组合： ａ）聚乳酸； ｂ）聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物； ｃ）聚苯丙生； ｄ）乙烯乙酸乙烯酯共聚物； ｅ）双脂肪酸与癸二酸共聚物； ｆ）聚（芥酸二聚体－癸二酸）共聚物； ｇ）聚（富马酸－癸二酸）共聚物； ｈ）羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶；或 （７）４０－９５％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸／乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇／聚乳酸、单甲基聚乙二醇／聚乳酸共聚物、聚乙二醇／聚乳酸、聚乙二醇／聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸／乙醇酸共聚物。 助悬剂的黏度为１００ｃｐ－３０００ｃｐ（２０℃－３０℃时），选自羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温２０、土温４０和土温８０之一或其组合。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种含大环内酯类抗生素的缓释剂，属于药物
具体而言，本专利技术提供一种含大环内酯类抗生素的缓释注射剂和缓释植入剂。该缓释剂局部应用为主，可于细菌感染局部获得并维持有效药物浓度。
技术介绍
随着抗生素的问世，细菌感染成了一种可治疗的疾病。然而由于治疗不规范，治疗时间较长，不少病人可能就忘了及时定量用药，因而常造成耐药性的产生。不少本该治愈的细菌感染反复发作成为慢性病灶。而耐药性病人或反复发作的慢性病灶的治疗一方面将使治疗时间的拖长，另一方面就是导致多种强效抗生素的开发应用或联合应用，其结果是费用昂贵、新的耐药菌株不断被培植、有效剂量不断提高，从而形成恶性循环。因此，研究开发新的有效的治疗耐药菌株和慢性顽固性感染的制剂或方法已经成为急切解决的世界性课题。目前，有不少新的抗菌药物已经显示出较好的疗效，然而对很多慢性病灶，特别是局部病灶而言，常规疗法给药很难获得有效杀菌浓度。加大剂量或长期服用药物又会有很多副作用。
技术实现思路
本专利技术针对现有技术的不足，提供一种含大环内酯类抗生素的缓释剂。具体而言，是一种含大环内酯类抗生素的缓释注射剂和缓释植入剂，属局部应用的抗生素缓释剂。抗菌药物主要为口服制剂，不能于病灶部位获得有效药物浓度。即使一般的注射剂也不够理想。由于药量不足、单一用药、不规律服药等因素，不但不能达到有效的血液浓度，不足以彻底杀灭细菌，而且诱使耐药菌存活下来或促使细菌变异。单靠增加剂量又会受到全身毒性反应的限制。以上不足特别表现在对局部感染，包括各种慢性炎症、化脓性感染的处理方面。本专利技术发现，将大环内酯类抗生素制成缓释剂(主要为缓释注射剂和缓释植入剂)局部放置或注射不仅能够极大地提高局部的药物浓度、降低药物在循环系统中的浓度、降低药物对正常组织的毒性，还能够极大方便药物应用、减少疗程、缩短治疗时间、减少药物的并发症、降低病人的费用、减少单一药物用量、增强治疗效果、减少药物耐受。对耐药细菌特别是合并细菌感染局部病灶或慢性感染具有显著独特的治疗效果，有效的克服了全身用药的局限性。以结核空洞为例，由于结核空洞壁的屏障作用，加之洞壁周围血管稀少或硬化、甚至闭合，经常规途径(口服或肌肉注射或点滴)应用的抗菌药物很难渗透至空洞内。空洞内的药物浓度很低，起不到杀菌或抑菌作用，反而引起耐药菌产生。在超声波和/或CT等影像学技术帮助下经皮肤穿刺放置或注射缓释药物不仅可将药物较准确地注入空洞内，还可通过缓释机制将药物局限于洞壁内数十天，从而直接有效杀灭洞壁内的菌；此外，由于释放出的药物对洞壁的侵蚀作用，可促使干酪性病灶软化、坏死物脱落排出；局部操作时也可借助于穿刺针或相应器具(如但不限于支气管镜、膀胱镜、腹腔镜、关节腔镜等)将局部灶清除。不仅如此，局部反复多次穿刺还可削弱空洞壁的屏障作用。如此不仅有利于血液中的药物进入病灶，还有利于肉芽组织的增生以及空洞的净化。同样的病例包括但不限于慢性骨髓炎、深部脓肿、腹腔脓肿、关节炎等。另外，现有的抗生素种类繁多，并非所有的抗生素均可制成缓释制剂，不同的抗生素在作成缓释制剂时必须选择合适的缓释辅料。因此，本专利技术基于以上意外发现，并通过后续大量的研究从数百种抗菌药物中成功筛选出能够适用于缓释的有效抗菌成分，从数百种缓释辅料中成功筛选出能够适用于抗生素缓释的缓释成分。最终经过测定体内外释放而筛选出有效的组合。从而构成本专利技术的主要内容。本专利技术药物缓释剂的一种形式是缓释注射剂，由缓释微球和溶媒组成。具体而言，该缓释注射剂由以下成分组成(a)缓释微粒，由重量百分比如下的成分组成抗菌有效成分1-70％缓释辅料30-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(b)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，缓释辅料粘度范围IV(dl/g)为0.1～0.8，外消旋聚乳酸(D，L-PLA)、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物(D，L-PLGA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸(MPEG-PLA)、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物(MPEG-PLGA)、聚乙二醇/聚乳酸(PLA-PEG-PLA)、聚乙二醇/聚乳酸共聚物(PLGA-PEG-PLGA)、端羧基聚乳酸(PLA-COOH)、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物(PLGA-COOH)、选自聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物(PFAD-SA)、聚(芥酸二聚体-癸二酸)[P(EAD-SA)]、聚(富马酸-癸二酸)[P(FA-SA)]、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物(PLGA)、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶、蛋白胶之一或其组合；助悬剂选自羧甲基纤维素钠、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。本专利技术可选用的抗菌有效成分为大环内酯抗生素，如，但不限于，碳霉素、甲硝唑、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素(Spiramycin)、乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙米星、乳糖酸红霉素或硬脂酸红霉素及其可药用酸加成盐或体内可裂解的酯。本专利技术可用的抗菌素还选自上述药物的盐或酯，如，但不限于，盐酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、琉拍酸、磷酸、氮澳酸、亚磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲烷磺酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、马来酸、氮碘酸、链烷酸、芴甲酯、新戊酯、酯盐等。盐趋向于更易溶于相应的游离碱形式的含水溶剂或其它质子溶剂中。无毒性药用碱加成盐包括诸如钠、钾、钙、胺等碱的盐。本领域熟练技术人员都知道许多无毒性的药学上可接受的加成盐。本专利技术药物缓释剂的有效成分为上述任意一种或一种以上的药物与其它任意一类中的任意一种或两种药物的组合。上述抗菌药物在缓释剂中所占的比例因具体情况而定，可为1％-70％，以2％-50％为佳，5％-40％为最佳。本专利技术抗菌缓释微球中的有效成分及缓释辅料的重量百分比优选如下抗菌药物2-50％缓释辅料50-98％助悬剂 0.0-30％缓释辅料选自外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸、端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物、聚苯丙生、双脂肪酸与癸二酸共聚物、聚(芥酸二聚体-癸二酸)、聚(富马酸-癸二酸)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、聚乳酸、聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物、羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶和蛋白胶之一或其组合。本专利技术缓释微球中缓释辅料及其重量百分比最优选如下(1)55-90％的PLA；(2)50-90％的PLGA；(3)50-85％的聚苯丙生；(4)55-90％的双脂肪酸与癸二酸共聚物；(5)55-90％的EVAc；(6)40-95％的羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或白蛋胶；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种含大环内酯类抗生素的缓释剂，其特征在于该缓释剂为缓释注射剂，由以下成分组成(A)缓释微球，包括大环内酯类抗生素1-70％缓释辅料30-99％助悬剂 0.0-30％以上为重量百分比和(B)溶媒，为普通溶媒或含助悬剂的特殊溶媒。其中，大环内酯类抗生素选自碳霉素、甲硝唑、红霉素、依托红霉素、琥乙红霉素、吉他霉素、麦迪霉素、乙酰麦迪霉素、交沙霉素、罗红霉素、麦白霉素、克拉霉素、阿奇霉素、阿齐红霉素、罗他霉素、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、单乙酰螺旋霉素、双乙酰螺旋霉素、竹桃霉素、醋酸麦迪霉素、地红霉素、克拉红霉素、罗沙米星、乳糖酸红霉素或硬脂酸红霉素及其盐或酯中的一种或其组合。缓释辅料选自下列之一或其组合a)聚乳酸；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物；c)聚苯丙生；d)乙烯乙酸乙烯酯共聚物；e)双脂肪酸与癸二酸共聚物；f)聚(芥酸二聚体-癸二酸)共聚物；g)聚(富马酸-癸二酸)共聚物；h)羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、木糖醇、低聚糖、软骨素、甲壳素、透明质酸、胶原蛋白、明胶或蛋白胶；或(7)40-95％的外消旋聚乳酸、外消旋聚乳酸/乙醇酸共聚物、单甲基聚乙二醇/聚乳酸、单甲基聚乙二醇/聚乳酸共聚物、聚乙二醇/聚乳酸、聚乙二醇/聚乳酸共聚物、端羧基聚乳酸或端羧基聚乳酸/乙醇酸共聚物。助悬剂的黏度为100cp-3000cp(20℃-30℃时)，选自羧甲基纤维素钠、羟甲基纤维素、碘甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物质、土温20、土温40和土温80之一或其组合。2.根据权利要求1所述之缓释注射剂，其特征在于该缓释注射剂用于有效获得和维持病灶局部有效药物浓度的同时降低药物的全身分布，用于治疗敏感细菌引起的人和动物的急慢性感染。3.根据权利要求1所述之缓释注射剂，其特征在于缓释辅料中a)聚乳酸的分子量峰值选自5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；b)聚乙醇酸和羟基乙酸的共聚物中，聚乙醇酸和羟基乙酸的比例为50-95∶50-50，分子量峰值为5000-10000、10000-30000、300000-60000、60000-100000或100000-150000；c)聚苯丙生中，对羧苯基丙烷∶葵二酸为10∶90、20∶80、30∶70、40∶60、50∶50或60∶40。4.根据权利要求2所述之缓释注射剂，其特征在于所用的助悬剂分别为下列之一a)0.5-3.0％羧甲基纤维素(钠)；b)5-15％甘露醇；c)5-15％山梨醇；d)0.1-1.5％表面活性物质；e)0.1-0.5％吐温20；f)(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇或卡波姆；g)0.5-5％羧甲基纤维素钠+0.1-0.5％土温80；h)5-20％甘露醇+0.1-0.5％土温80；或i)0.5-5％羧甲基纤维素钠+5-20％山梨醇+0.1-0.5％土温80。5.根据权利要求1所述之药物缓释注射剂，其特征在于该缓释注射剂中的缓释微球用于制备缓释植入剂，用于有效获得和维持病灶局部有效药物浓...
【专利技术属性】
技术研发人员：李士兰，
申请(专利权)人：济南康泉医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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