4’-去甲基表鬼臼脂素葡萄糖苷-4’-磷酸酯的制备方法技术

本发明专利技术涉及制备４＇－去甲基鬼＿＿脂素葡糖苷４＇－磷酸酯的方法，其包括，将保护的４＇－去甲基鬼＿＿脂素与保护的吡喃葡萄糖在Ｌｅｗｉｓ酸存在下反应，随后脱保护。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
本申请为1991年4月29日申请的美国专利申请系列第693，981号的部分继续，将其做为参考，以表示其完整性。本专利技术涉及制备抗癌化合物的新方法，及用该方法制备的新中间体。具体讲，本专利技术涉及制备4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯的新方法和有关的中间体。鬼臼乙叉甙和表鬼臼毒噻吩糖苷这两种4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷衍生物，目前正广泛用于癌症的临床治疗，而且美国已批准鬼臼乙叉甙用于治疗小细胞肺癌和睾丸癌。但是，这些化合物水溶性极低，使其难于制成适宜的药物剂型。美国专利4，904，768介绍了水溶性前体药物，即具有4′-磷酸酯基的4′-去甲基表臼脂素葡糖苷衍生物，如鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯通过鬼臼乙叉甙与磷酰氯反应，随后进行水解来制备，或通过鬼臼乙叉甙与二苯基氯代磷酸酯反应，随后氢化除去苯基来制备。鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯已报导于Japanese Kokai63/192，793(1988年8月10日出版)中，其制备方法为，将2″，3″一双-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)鬼臼乙叉甙与磷酰氯反应，随后水解，再用锌处理除去糖羟基保护基。上述方法中的起始物通过4′-保护的-4′-去甲基表鬼臼脂素与羟基保护的亚乙基-β-D-吡喃葡萄糖缩合，随后至少除去4′-保护基。本专利技术人意外地发现，4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羟基可以磷酸三酯的形式被保护，与吡喃葡萄糖基缩合后，可被断裂，直接得到4′-磷酸酯。该方法不必分别对4′-去甲基表鬼臼脂素的4′-酚羟基进行保护和脱保护，因此在制备鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯时，比其它已知的方法更经济，有效。本专利技术涉及到制备式(Ⅳ)的化合物，或其药用盐，或其溶剂化物的方法 其中两个R1a基表示C1-5亚烷基，其包括将式(Ⅱ)的化合物 其中，R1为羟基保护基，或两个R1基合并表示C1-5亚烷基，R2为羟基保护基，与式(Ⅲ)的化合物 其中，R3为磷酸酯保护基，在Lewis酸存在下进行反应，得到式(Ⅰ)的化合物; 除去羟基保护基，其中R1为羟基保护基，将所得产物与1-5碳原子的羰基化合物或其缩醛或缩酮等价物反应，除去磷酸酯保护基。另一方面，本专利技术还提供了制备式(Ⅰ)的保护的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯中间体的新方法，其包括，将式(Ⅱ)的羟基保护的吡喃葡萄糖与磷酸酯保护的4′-去甲基鬼臼脂素-4′-磷酸酯在Lewis酸存在下进行反应。本专利技术还包括式(Ⅰ)和(Ⅲ)的新化合物。本专利技术提供了制备4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′磷酸酯，其药用盐，或其溶剂化物的改进的方法，具体地，本方法适用于制备鬼臼乙叉甙-4′-磷酸酯，及其药用盐和溶剂化物，这里所用的“药用盐”包括单一或二碱金属盐，及碱土金属盐，优选的药用盐为二纳盐。“溶剂化物”是通过用有机溶剂，如乙醇或水(水合物)结晶或重结晶形成的。术语“亚烷基”包括直链或支链的烷链，如亚乙基，亚丙基，和亚异丙基。术语“4′-去甲基鬼臼脂素”，除特别指明外，分别指4′-去甲基鬼臼脂素和4′-去甲基表臼脂素，及其混合物。本专利技术的方法包括将式(Ⅲ)的磷酸酯保护的4′-去甲基鬼臼脂素与式(Ⅱ)的羟基保护的吡喃葡萄糖，在Lewis酸存在下进行反应，得到式(Ⅰ)的中间体。随后将中间体上的羟基和磷酸酯保护基除去，得到式(Ⅳ)的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯，其中两个R1基合并表示C1-5亚烷基;或其中R1为羟基保护基，产物与适宜的羰基化合物或其缩醛或缩酮等价物反应，得到式(Ⅳ)的化合物。在式(Ⅰ)和(Ⅲ)的化合物中，磷酸酯保护基可以是该工艺中已知的任意基团。例如，2，2，2-三氯乙基，苯基，取代的苯基，苄基，取代的苄基;取代基从一个或多个甲氧基、硝基，和甲基中选择，优选的磷酸酯保护基为苯基或苄基，最优选苄基。在式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物中，羟基保护基可以是常用的任意基团，包括(但不限于此)醚，如甲基醚，叔丁基醚，苯甲基醚，对甲氧苯甲基醚，对硝基苯甲基醚，烯丙基醚，三苯甲基醚，甲氧甲基醚，甲氧乙氧甲基醚，乙氧乙基醚，四氢噻喃基醚，三烷基甲硅烷基醚，如三甲基甲硅烷基醚和叔丁基二甲基甲硅烷基醚;酯，如苯甲酰基，乙酰基，苯乙酰基，甲酰基，一，二一，和三一卤乙酰基，如氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，三氟乙酰基，和碳酸酯如甲酯，乙酯，2，2，2-三氯乙酯，苄酯，和对硝基苯酯。羟基保护基较优选常用于鬼臼脂素化学中，例如(但不限于这些)苄基;酯如C1-3烷酰基和卤化的C2-3烷酰基，如甲酰基，乙酰基，一，二一，和三一卤乙酰基，和C1-3烷基或卤化的C1-3烷基碳酸酯，如碳酸乙酯，和一，二一和三卤乙基碳酸酯。卤素包括氟，溴，氯和碘。最优选的羟基保护基为2，2，2一三氯乙基碳酸酯(即，2，2，2-三氯一乙氧羰基)。式(Ⅲ)的化合物可通过4′-去甲基鬼臼脂素与氯代磷酸酯CLP(O)(OR3)2(其中R3如前述定义)反应得到。该反应在惰性溶剂中，如乙腈，在室温下，并有酸补偿剂，如叔胺碱(如二异丙基乙胺)存在下进行。该方法具体讲，是在室温下，4′-去甲基表鬼臼脂素与二苯基氯代磷酸酯在二异丙基乙胺存在下，在乙腈中反应，得到4′-去甲基表鬼臼脂素-4′-二苯基磷酸酯。式(Ⅲ)的反应物1位的立体构型并不是关键，因为在目前的条件下，式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)的化合物缩合，得到具有所需的1位构型的产物，即表鬼臼脂素。因此，反应物可以是磷酸酯保护的4′-去甲基表鬼臼脂素，磷酸酯保护的4′-去甲基鬼臼脂素，或其混合物。式(Ⅱ)的四-O-保护的β-D-吡喃葡萄糖衍生物及其制备方法为该工艺中已知的方法，两个R1基合并为C1-5亚烷基的式(Ⅱ)的化合物也可按已知方法制备，例如，将葡萄糖与适宜的羰基化合物，或其乙缩醛或缩酮等价物，在酸催化剂存在下，形成环乙缩醛，随后引入R2羟基保护基。羰基化合物可以是，例如乙醛，丙醛，或丙酮，及其等价物，如三聚乙醛，乙醛二甲基缩醛，和丙酮二甲基缩醛。例如，在矿物酸存在下，如硫酸，将D-葡萄糖用三聚乙醛处理，得到4，6-O-亚乙基-D-葡萄糖，随后用氢氧化钠，苄基氯代甲酸酯处理，将异头的羟基转变为苄基碳酸酯。所形成的化合物用2，2，2-三氯乙基氯代甲酸酯处理，得到的产物经催化氢化，得到4，6-O-亚乙基-2，3-双-O-(2，2，2-三氯乙氧羰基)-β-D-吡喃葡萄糖。该化合物也收载于Japanese Kokai J58-225，096中。式(Ⅱ)的保护的吡喃葡萄糖与式(Ⅲ)的保护的4′-去甲基鬼臼脂素-4′-磷酸酯在Lewis酸存在下，优选三氟化硼醚合物，在惰性熔剂中进行偶合，得到式(Ⅰ)的化合物。溶剂优选卤化烃，如二氯甲烷，二氯乙烷或氯仿，反应温度一般低于0℃，适宜温度约为-15-25℃。式(Ⅰ)化合物的羟基和磷酸酯保护基被除去，得到相应的4′-去甲基表鬼臼脂素葡糖苷-4′-磷酸酯衍生物，可按已知的常规方法进行脱保护，例如，水解，氢化，氢解，还原等。例如，可用锌试剂，如锌和醋酸除去2，2，2-三氯乙氧羰基羟基保护基;利用催化氢解可除去苯基和苄基磷酸酯保护基，用钯碳和试剂，如1，4-环己二烯和1-甲基-1，4-环己二烯，通过催化转移氢化，除去苄基。根据保护基的性质，当脱保护的顺序不特别重要时，脱保护可顺序进行，如可以，本文档来自技高网...

【技术保护点】
制备式（Ⅳ）的化合物，其药用盐或其溶剂化物的方法，其包括：；＊＊＊（Ⅳ）其中两个Ｒ↑［１ａ］基合并为Ｃ↓［１－５］亚烷基，该方法包括：将式（Ⅱ）的化合物＊＊＊（Ⅱ）基中Ｒ↑［１］为羟基保护基，或是两个Ｒ↑［１］基合并为Ｃ↓［１－５］亚烷基，Ｒ↑［２］为羟基保护基，与式（Ⅲ）的化合物＊＊＊（Ⅲ）其中Ｒ↓［３］为磷酸酯保护基，在Ｌｅｗｉｓ酸存在下，形成式（Ⅰ）的化合物；除去羟基保护基，Ｒ↑［１］为羟基保护基，将所得的产物与１－５碳原子的羰基化合物或其缩醛或缩酮等价物反应，除去磷酸酯保护基。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：MG索尔尼尔，JF卡多，DR兰格雷，MM顿，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]