表鬼臼毒中间体的制备方法技术

这里提供一种差向鬼臼毒及其相关化合物的新型的、高效的立体有择合成方法，其一般结构式如上所示。其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别任意是氢或（低级）烷氧基，或者Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］连在一起形成亚甲二氧基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］分别任意是氢或（低级）烷氧基，Ｒ↑［５］是氢或酚保护基团。本发明专利技术还提供新型中间体及其制备方法，这些中间体可转化为已知的抗肿瘤剂。（*该技术在2012年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及能够转化成差向鬼臼毒及其相关的抗肿瘤剂的中间体。特别是关系到差向鬼臼毒的新的有效的全合成，然后，差向鬼臼毒可通过已知的程序容易地转变成已知的抗肿瘤剂。此外，本专利技术还提供了制备这些中间体的工艺，以及将这些中间体转变成差向鬼臼毒及相关化合物的工艺。差向鬼臼毒(Ⅰ)是鬼臼毒(Ⅱ)的4-羟基差向异构体，它是从几种鬼臼毒分离出来的一种木聚糖内酯，具有很强的细胞毒性。同时，人们已知许多其它带有特征的芳基四氢化萘环结构的相关化合物，它们有的是天然存在的，有的是从一些天然存在的化合物中衍生出来的。其中一些具有抗肿瘤活性，而另一些则可转化成具有这种活性的化合物。差向鬼臼毒(Ⅰ)和鬼臼毒(Ⅱ)的结构如下 差向鬼臼毒(Ⅰ) 包括鬼臼毒在内的上述许多化合物，现在都是通过全合成来制备的。在J.Org.Chem.，31，4004-4008(1966)-文中，W.J.Gensler和C.D.Gatsonis描述了通过使用烯醇化物骤冷鬼桕苦的邻四氢吡喃衍生物的差向异构化而实现的鬼臼毒(Ⅱ)的全合成。可是，这个差向异构化反应是不完全，尚需分离鬼臼毒(Ⅱ)与鬼桕苦(Ⅲ)的混合物，二者的比例约为45∶55。鬼桕苦(Ⅲ)是鬼臼毒(Ⅱ)的顺式内酯异构体。结构如下 鬼桕苦(Ⅲ)在J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，W.J.Gensler等人报道了鬼桕苦(Ⅲ)的全合成，反应程序长达13步，总收率偏低。本专利技术与Gensler等人报道的完全不同，避免了鬼桕苦(Ⅲ)的制备。在J.Org.Chem.，46，2826-2828(1981)-文中，A.S.Kende等人报道了一种改进的由胡椒醛制备鬼桕苦(Ⅱ)的全合成方法，共12步，其总收率为4.5%。可是Kende合成与上述的Gensler合成相似，仍需合成鬼桕苦(Ⅲ)，然后再差向异构化。在J.C.S.PerkinⅠ，271-276(1982)-文中，W.S.Murphy和S.Wat lanasin叙述了改进的芳基萘满酮(Ⅳ)的合成过程，其结构式如下 芳基萘满酮(Ⅳ)芳基萘满酮(Ⅳ)是一个合成鬼桕苦(Ⅲ)的中间体，芳基萘满酮曾在上述的J.Am.Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中加以介绍，本专利技术也利用芳基萘满酮(Ⅳ)作为鬼臼毒(Ⅰ)全合成的超始原料。D.Rajepaksa和R.Rodrigo在J.Am.Chem.Soc.，103，6208-6209(1981)-文中，R.Rodrigo在J.Org.Chem.，45，4538-4540(1980)-文中，均报道了鬼臼毒(Ⅱ)和差向鬼臼毒(Ⅰ)的新合成方法，它可在鬼桕苦(Ⅲ)转变成鬼臼毒(Ⅱ)时，避免使用在上述的Gensler等人以及Kende等人的文献中所描述的热力学栅格，而Rodrigo合成则要求制备一个双环化的产物母体(在1980年的文献中的化合物9)，仅在再环化时才能获得一个满意的收率。图中1、单筒冷却机2、热烟室3、支撑横梁4、金属基床5、填充耐火混凝土6、溜槽7、立柱8、 梁9、连接棒10、固定螺丝 附图说明图1中，各结构式的R1和R2分别为氢或(低级)烷氧基，或R1与R2为连在一起的亚甲基二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或(低级)烷氧基;R5为氢或酚保护基;R7为氢、囟素、(低级)烷氧羰基、羧基、氰基、三甲基甲硅烷基、苯磺酰基或苯氧羰基，R7的苯环上可带有一个或两个取代基，分别是(低级)烷基、囟素、(低级)烷氧基和三氟甲基等;R8为氰基、氨基甲基、甲酰基或氨基甲酰基;或酸的盐。本专利技术的另一方面，提供了一个从能够被选择性地分离出来的新型中间体ⅪⅤ，合成芳基萘满酮的有效的改进方法，各种化合物的通式列于图式2 其中R1、R2、R3、R4、R5和R6如前所述;R9为苯基或(低级)烷基，它们可被一个或多个囟原子-氟、氯和溴原子所取代。本专利技术提供了在差向鬼臼毒及其相关衍生物的全合成中，制备中间体的立体选择性工艺。本专利技术的这些中间体的使用及工艺，避免了在以前的文献中所遇到的困难，提供了一个可商品化的可行的方法来合成有用的抗肿瘤药剂，如依托泊甙和替尼泊甙。在此处及权利要求中所提的“(低级)烷基”和“(低级)烷氧基”(除非在上下文中另有标明)，均指含有1至6个碳原子的有支链或无支链的烷基或烷氧基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、特丁基、戊基、己基等。这些基团以含有1至4个碳原子为好，最好是含有1至2个碳原子。除在特殊实例中说明之外，在此处及权利要求中所说的“囟素”一词均指氯、氟、溴和碘。“酸盐”一词是指无毒的羧酸和酚的盐，例如，无毒的金属盐-钠、钾、钙和镁盐，铵盐和无毒的胺盐，如三烷基胺、普鲁卡因、二苄基胺、吡啶、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和其它能够用以形成羧酸或酚的盐的胺类的盐。由于本专利技术的化合物具有一个或更多个不对称的碳原子，所以本专利技术包括所有在图式1和2，以及权利要求中所列通式的化合物的可能的对映体和非对映体。这些异构体混合物可通过已知的方法，例如分步结晶，色谱吸附，或其它适用的分离方法分成各个异构体。所得的外消旋物可通过引入适当的成盐剂形成非对映体盐的混合物，再将此混合物分成非对映体盐，并将各种盐转化成游离化合物的方法，将它分成对映体。各种可能的对映体也可通过具有旋光活性的高压液相色谱柱来分离。如果打算制备差向鬼臼毒的天然(-)异构体，可将本专利技术所合成的(±)异构体通过技术成熟的已知方法来制取。此外，可以使用一个上述的、能够形成旋光活性盐的中间体，通过同样的一般方法在合成的初期分析得到所需要的光学活性(+)或(-)的差向鬼臼毒异构体。W.J.Gensler等人在J.Am Chem.Soc.，82，1714-1727(1960)-文中，作为上述这种一般化合物的析分程序实例，叙述了通过形成和分离相应的旋光活性奎宁盐，从DL-α-阿朴鬼臼酸分离出天然的旋光活性的α-阿朴鬼臼酸的过程。在本专利技术中，为了阻止或保护羧基的官能作用，所采用的羧基保护基都是人们所熟知的、技术上是成熟的，其中包括(低级)烷基、苯基(低级)烷基、苯环上带取代基的苯基(低级)烷基、甲氧甲苯、苄氧甲基、烯丙基、二苯基甲基等。在本专利技术中，为了阻止或保护酚的官能作用，所采用的酚保护基也是人们所熟知的、技术上是成熟的，其中包括(低级)烷基、苯基(低级)烷基，苯环上带取代基的苯基(低级)烷基，苄氧羰基，2，2，2-三氯乙氧羰基，甲氧甲基，烯丙基等。其它适用的保护基可见《有机合成中的保护基》(“Protective Groups in Orgami Synthesis”)一书，Theodora W.Greene(John Wiley & Sons，1981)，关于酚，见第3章，关于羧酸，见第5章，它们可作为参考文献。作为本专利技术的一个方面，所提供的化合物的通式如下 Ⅷ-反式，Ⅸ-顺式其中，R1和R2分别为氢或(低级)烷氧基，或R1和R2为连在一起的亚甲二氧基;R3为氢或羧基保护基;R4和R6分别为氢或(低级)烷氧基，R5为氢或酚保护基;或其酸的盐。一个可取的实施例中，化合物具有下列通式 其中，R3为氢或羧基保护基，R5为氢或酚保护基，或其酸的盐。另一本文档来自技高网...

【技术保护点】
化合物ＸⅣ的制备方法，＊＊＊（ＸⅣ）其中Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］分别为氢或（低级）烷氧基，或Ｒ↑［１］和Ｒ↑［２］为连在一起的亚甲基二氧基；Ｒ↑［３］为氢或羧基保护基；Ｒ↑［４］和Ｒ↑［６］分别为氢或（低级）烷氧基；Ｒ↑［５］为氢或酚保护基，其工艺过程包括环丙基化合物ＸⅢ，其中Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］和Ｒ↑［６］均如前述，在惰性有机溶剂中，经至少０．５当量的路易氏酸和至少１当量的酸酐，＊＊＊，处理而环化，直至化合物ＸⅣ基本生成，ＸⅣ中，Ｒ↑［１］、Ｒ↑［２］、Ｒ↑［３］、Ｒ↑［４］、Ｒ↑［５］、Ｒ↑［６］均如前所述，Ｒ↑［９］为苯基或（低级）烷基，其上可带有一个或多个囟原子一氟、氯和溴。＊＊＊ＸＩＩＩ。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：多拉特拉M天亚斯，保罗M斯科尼茨尼，
申请(专利权)人：布里斯托尔米尔斯斯奎布公司，
类型：发明
国别省市：US[美国]