表鬼臼毒素的（多）氨基烷基氨基乙酰胺衍生物，它们的制备方法和它们在治疗中作为抗癌剂的应用技术

本发明专利技术涉及在４－位置由取代的（多）氨基烷基氨基乙酰胺链取代的新型鬼臼毒素衍生物，涉及它们的制备方法和它们作为抗癌药物的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及在4-位置由任选经取代的(多)氨基烷基氨基乙酰胺链取代的新型鬼臼毒素(podophyllotoxin)衍生物，它们的制备方法和它们作为药物，特别地作为抗癌药的用途。
技术介绍
本专利技术的化合物为鬼臼毒素的衍生物，鬼臼毒素是已知用于癌症治疗的天然木脂素(lignan)。其它合成衍生物，如依托泊苷和替尼泊苷，目前用作化学治疗剂，特别是用于治疗小细胞肺癌治疗。这些不同化合物通过抑制拓扑异构酶II的催化活性而起作用。在鬼臼毒素骨架β位置上的乙酰胺取代代表了精胺或亚精胺乙酰胺或更常见的(多)氨基-烷基乙酰胺单元。4′-脱甲基表鬼臼毒素衍生物是己知的拓扑异构酶II抑制剂。它们的细胞毒素和抗肿瘤活性特别地采用依托泊苷，TOP 53(Drugs of theFuture，1996，21，1136)，GL 331(Medicinal Research Reviews，1997，17，367)和NK 611(Cancer Chemother.Pharmacol.，1996，38，217和541)进行说明。已经报道了含有在鬼臼毒素的4β-位置直接键合了苄基胺类型氨基链的化合物(J.Med.Chem.，1991，34，3346)。专利申请FR 2 810321公开了用于治疗癌症的鬼臼毒素氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯衍生物。也已经公开了在4β-位置上为酰胺的化合物(US 6 566 393；ActaPharmacetica Sinica(YaoxueXuebao)，1993，28，422；ActaChem.Scand.，1993，47，1190)。专利EP 0 876 374公开了鬼臼毒素的脱甲基化以获得4′-脱甲基表鬼臼毒素的方法，这是制备依托泊苷和替尼泊苷的合成中间体。国际申请WO 03/082876公开了具有抗癌活性的4β-1′-鬼臼毒素类似物。对更有效治疗的需要促进了对具有不同作用机理的新颖分子的寻找，这种分子要靶向目前治疗效果不好或不能治疗的肿瘤类型，并且没有抗药性的问题。这些新型产物的获得也使共同治疗方案成为可能，这种方案针对某些肿瘤更为有效。本专利技术的新型化合物可以解决这些问题。
技术实现思路
本专利技术涉及通式(I)的化合物，或它们与无机或有机酸形成的药学可接受的盐，特别是它们的加成盐， 其中■R1和R2彼此独立地表示氢原子或甲基；■R3和A一起形成C3-C8环或R3表示选自如下的基团氢原子、C1-C4烷基或苄基，A表示选自如下的基团氢原子、C1-C4烷基、苄基或通式(II)的基团 其中a为2-5，R4和B一起形成C3-C8环，或R4表示选自如下的基团氢原子、C1-C4烷基或苄基，R3和R4可以由包括2或3个碳原子的亚烷基链连接，和B表示选自如下的基团-氢原子、-C1-C4烷基、-苄基，或-通式(III)的基团 其中b和c可彼此独立地为2-5，R5到R7彼此独立地表示选自如下的基团氢原子、C1-C4烷基和苄基，R4和R5和/或R5和R6和/或R6和R7可以由包括2或3个碳原子的亚烷基链连接；-或通式(IV)的基团 其中c可以为2-5，R8和R9每个彼此独立地表示氢原子或C1-C5烷基，R4和R8可以由包括2或3个碳原子的亚烷基链连接，或R8和R9一起形成C3-C8环。在本专利技术的上下文中，C3-C8环有利地是可包括一个或多个杂原子，特别是氧的脂族环。根据本专利技术的有利替代形式，在通式(I)中，R3到R9彼此独立地表示氢原子或C1-C4烷基，有利地为氢原子或甲基。在本专利技术的上下文中特别有利的化合物是其中R3表示氢原子或甲基，A表示氢原子、甲基或通式(II)的基团，该通式(II)中R4表示氢原子、甲基或乙基，B表示选自如下的基团-氢原子，-甲基，-乙基，或 -通式(III)的基团，其中R5，R6和R7表示氢原子、C1-C4烷基或苄基-通式(IV)的基团，其中R8和R9相同，表示氢原子或甲基。本专利技术的优选化合物选自如下化合物和它们与无机或有机酸形成的加成盐2-(2-二甲基氨基乙基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]-2-(2-(吗啉-4-基)乙基氨基)乙酰胺2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-二甲基氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]-2-(哌啶-1-基)乙酰胺2-苄基氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]-2-(哌嗪-1-基)乙酰胺2-(4-苄基哌嗪-1-基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-乙基氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]-2-(丙基氨基)乙酰胺 2-丁基氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(2-二乙基氨基乙基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(2-二乙基氨基丙基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(2-氨基乙基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(3-氨基丙基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(4-氨基丁基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{3-丙基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{3-丙基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{3-丙基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(4-氨基丁基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺 2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(3-丙基氨基).N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{4-丁基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{4-丁基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(5-氨基戊基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺。更特别地，本专利技术的优选化合物选自2-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺 2-二甲基氨基-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-(4-氨基丁基氨基)-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2-{3-丙基氨基}-N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺2--N-萘并间二氧杂环戊烯-5-基]乙酰胺和它们与无机或有机酸形成的加成盐。本专利技术的化合物的异构体为本专利技术的一部分。药学可接受的酸非限定性地包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、戊二酸、富马酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、抗坏血酸、草酸、甲磺酸、樟脑酸和氨基磺酸。本专利技术的化合物通过与侧链碱性氮形成无机或有机盐而具有溶于水的特性。这一点在给药、配制、分配、药代动力学和生物利用度方面具有非常显著的优点。本专利技术的另一个主题是本专利技术的化合物的制备方法，该方法包括如下连续步骤a)从通式(VIII)的鬼臼毒素开始 b)如果需要，由通式(V)化合物的脱甲基化来制备 其中R1和R2如在通式(I)的化合物中所定义；然后c)通式(V)或(本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式（Ⅰ）的化合物；或它们与无机或有机酸形成的药学可接受的盐，特别是它们的加成盐，＊＊＊（Ⅰ）其中.Ｒ↓［１］和Ｒ↓［２］彼此独立地表示氢原子或甲基；.Ｒ３和Ａ一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环或Ｒ３表示选自如下的基团：氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基，Ａ表示选自如下的基团：氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、苄基或通式（Ⅱ）的基团－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ａ］－＊－Ｂ（Ⅱ）其中ａ为２－５，Ｒ４和Ｂ一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环，或Ｒ４表示选自如下的基团：氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基，Ｒ３和Ｒ４可以由包括２或３个碳原子的亚烷基链连接，和Ｂ表示选自如下的基团：－氢原子、－Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基、－苄基，或－通式（Ⅲ）的基团－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｂ］－＊－（－ＣＨ↓［２］－）↓［ｃ］－＊－Ｒ７（Ⅲ）其中ｂ和ｃ可彼此独立地为２－５，Ｒ５到Ｒ７彼此独立地表示选自如下的基团：氢原子、Ｃ↓［１］－Ｃ↓［４］烷基或苄基，Ｒ４和Ｒ５和／或Ｒ５和Ｒ６和／或Ｒ６和Ｒ７可以由包括２或３个碳原子的亚烷基链连接；－或通式（Ⅳ）的基团－［－ＣＨ↓［２］－］↓［ｃ］－＊－Ｒ９（Ⅳ）其中ｃ可以为２－５，Ｒ８和Ｒ９每个彼此独立地表示氢原子或Ｃ↓［１］－Ｃ↓［５］烷基，Ｒ４和Ｒ８可以由包括２或３个碳原子的亚烷基链连接，或Ｒ８和Ｒ９一起形成Ｃ↓［３］－Ｃ↓［８］环。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：T因贝特，Y古明斯基，JM巴雷特，A克鲁琴斯基，
申请(专利权)人：皮埃尔法布雷医药公司，
类型：发明
国别省市：FR[法国]