生产４’-去甲基表鬼臼毒素-９-４-６-Ｏ-乙叉基β-Ｄ吡喃葡糖苷的方法技术

本发明专利技术是生产ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ的方法，该方法是用通式所示的４＇－卤乙酰基－４＇－去甲基表鬼臼毒素－β－Ｄ－２，３－２－Ｏ－卤乙酰基－４，６－Ｏ－亚乙基葡萄糖甙，其中Ｒ－［１］和Ｒ－［２］可以相同，也可以不同，各代表一－ＣＯＣＨＸ－［２］或－ＣＯＣＸ－［３］，其中Ｘ代表一卤素原子，与醇，胺和／或氨反应，以除去卤乙酰基基团．（*该技术在2005年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
以下述步骤(1)和(2)生产分子式所示的etoposide(4′-去甲基表鬼臼毒素-9-4，6-0-乙叉基β-D吡喃葡糖) 是已知的(见加拿大专利95639) 其中A代表甲酰基或乙酰基，B代表苯氧羰基。然而，上述方法已缩小到必要的两步了，即一步是除去A，随后的一步是除去B，由于除去A的步骤很费时间(例如20～30小时后仍完不成反应)而增加了付产物，象变了色的产物，以至所生成的etoposide质量差，产量低。作为生产etoposide新方法的多次研究结果，本专利技术的专利技术者已发现用分子式(Ⅲ)所示的化合物(该化合物是以二-或三-囟代乙酰囟为原料制得的) 其中R1和R2可以是相同的也可以是不同的，各代表一个COCHX2或COCX3其中X代表一个囟素原子，该化合物与醇，胺和/或氨反应可同时除去R1和R2得到etoposide，所制得的etoposide杂质含量低，易于提纯。以上述发现为基础本专利技术得以完成。下面就本专利技术作进一步的介绍。在本专利技术中，当用分子式Ⅲ的化合物为原料时其R1和R2中的X可以是氟、氯、溴、碘、优先使用氯和溴。而R1和R2可为二氯代乙酰，二氯代乙酰，二溴代乙酰，二碘代乙酰，三氟代乙酰，三氯代乙酰，三溴代乙酰和三碘代乙酰。本专利技术中使用的醇有具有1-3个羟基的低级醇(C1-C4)，在氮原子上具有1-3个羟基的低级醇(C1-C4)，在氮原子上具有1-3个低碳羟烷基基团的低级氨基醇，更确切地讲，低级一元醇，如甲醇、乙醇、丙醇，和丁醇、低级多元醇，如乙二醇和甘油，低级氨基醇(C1-C4)，如单乙醇胺、双甲醇胺、和三丙醇胺，其中优选用低级一元醇如甲醇和乙醇。在本专利技术中需要用这些醇作为溶剂时则应将参与反应的醇的量考虑在内。在这种情况下，醇的用量应至少和化合物(Ⅲ)的用量相同。本专利技术中所用的胺可以是C1～C6的脂肪族一级胺，如甲胺、乙胺、正-丙胺、正-丁胺，C1～C6的脂肪族二级胺，如二甲胺、二乙胺、二-正丙胺、二-正丁胺，和二-正己胺;可含有氧原子的C4～C5的环胺，如吡咯烷、哌啶、和吗啉，和脂肪族二胺，如乙二胺，在上述的胺中优先选用低碳原子的烷基一级和二级胺，如甲胺和二乙胺。当使用这些胺和/或氨时，他们本身可以作为溶剂，但一般还需用其它溶剂。在这种情况下它的量一般与化合物(Ⅲ)的当量相当，或最好是化合物(Ⅲ)当量的1-3倍。当然可以将胺或氨加到反应系统中，也可以在碱存在下将胺和/或氨的乙酸或盐酸盐，如吡啶或三乙胺至反应系统中即可产生游离胺和/或氨进行有效的反应。在本专利技术中所说的醇，胺，或氨可单独使用，也可以至少两种以上相混合来使用。当以混合物形式使用时需以醇作为溶剂。在这种情况下所用的胺或氨的量是化合物(Ⅲ)当量的1-10倍，优先选用的量是1-3倍。除了醇类，胺类和氨之外也可用其它化合物作为溶剂，他们不会对反应产生不良影响，这些化合物的例子是氯仿，乙醚，1，2-二氯乙烷，二甲基甲酰胺，和吡啶。当加入低级三级烷胺如三甲胺或三乙胺，吡啶或低级烷基取代吡啶，或有机羧酸盐作为反应催化剂时，本专利技术中的反应特别是与醇的反应进行得非常顺利。作为有机羧盐可以是(1)金属盐或一元脂肪族羧酸的铵盐，例如，乙酸钠，乙酸钾，乙酸镁，丙酸钠，琥珀酸铵，乙酸烷基铵，(2)金属盐(碱金属盐或盐土金属盐)或芳香羧酸的铵盐，例如苯甲酸钠，异菸酸铵，苯甲酸铵，邻氨基苯甲酸铵，苯甲酸烷基铵，和(3)和可以羧基基团作为交换基团的弱酸性阳离交换树脂生成的铵盐或金属盐碱金属或碱土金属盐)。铵盐中可使用C1～C3饱和脂肪酸铵盐，优先选用乙酸铵和甲酸铵，这些化合物的用量是5-100%(重量/重量)，优先选用的量是30-50%(重量/重量)，以通式(Ⅲ)的化合物计。本专利技术中的温度随所用溶剂和催化剂而变动，但一般是-10～100℃，优先选用0-90℃，特别是20～70℃，完成反应时间的时间是0.1～7小时。本专利技术中作为原料的分子式(Ⅲ)的化合物是没有在文献中公开过的新物质，可以已知的4-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)(见美国专利3524844)作原料通过下如下反应路线来合成 其中R1和R2如上所定义。即，在惰性溶剂中将4′-去甲基表鬼臼毒素(Ⅳ)与二囟代一或三囟代乙酰氯(R2Cl)反应然后在惰性溶剂中低于0℃及三氟化硼乙醚络合物存在下缩合得到的4′-囟代乙酰-4′-去甲基-表鬼臼毒素(Ⅴ)和4，6-O-亚乙基-2，3-二-O-囟代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅳ)而制得化合物(Ⅰ)。通式(Ⅳ)的吡喃葡萄糖合适的用量至少和通式(Ⅴ)的当量相同。这里的化合物(Ⅵ)是一新的化合物，可用已知的4，6-O-亚乙基-1-O-苄氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅻ)为原料以如下的反应路线来合成，其中R1如上所定义。 将4，6-0-亚乙基-1-O-苄氧基羰基-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅶ)与二囟-三囟代乙酰氯在惰性溶剂中反应然后氢解生成的4，6-O-亚乙基-1-O-苄氧羰基-2，3-2-O-囟代乙酰-β-D-吡喃葡萄糖(Ⅷ)即可得到化合物(Ⅵ)。尽管在氢解过程中生成少量的α-异构体是不可避免的，但由于只有β-异构体可选择地从反应液内结晶出，因此化合物(Ⅵ)具有从β-异构体中易于分离α-异构体的性质。此外，化合物(Ⅵ)的β-异构体稳定，实际不进行转化为α异构化，因此可长时间储存。依照本专利技术，可在一般条件下除去囟代乙酰基团，例如，在25℃或室温条件下进行短时间的反应，付产物如深色产物几乎不会生成即可从化合物(Ⅲ)得到高产量的etoposide。因此，反应后象除去深色产物之类的付产物是很容易的，例如向反应溶液内加疏水溶剂如氯仿，用水洗涤该溶液，蒸发出溶剂，从溶剂中重结晶残余物即可得到纯的etoposide。得到的etoposide的无机物含量极低，灼烧残渣(灼烧etoposide后的剩余物)含量是0.1%(重量)或更低。此外，在低级脂肪酸铵盐存在下，如乙酸铵，三级铵存在下与醇反应，或将醇与胺或氨结合起来使用时，则反应可在室温条件下短时间内完成，只要浓缩反应液即可回收etoposide，所以反应操作及其后的后处理都非常容易，作为工业生产方法本专利技术的方法很先进。特别是在后一种情况下反应可在短时间内完成。下述实施例将详述本专利技术。实施例1将1克的4′-二氯乙酰-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-O-二氯乙酰基-4，6-O-亚乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)和1克的乙酸铵溶于20毫升甲醇中，在25℃搅拌1.5小时。完成反应后，将甲醇浓缩至10毫升，冷却所得溶液得到0.55克(产率86.1%)的etoposide。所得物质的薄层色谱(硅胶，展开剂为氯仿∶甲醇1∶1)的Rf值，红外，核磁共振和旋光与加拿大专利956939所述的方法制得物质相同。熔点259～260℃，Rf＝0.44。实施例2-9在下表所示的条件下将1克化合物(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)进行反应，以和实施例1相同的方法处理反应溶液，得到etoposide。 实施例10将1克的4′-二氯乙酰基-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，3-二-O-二氯乙酰基-4，6-O-亚乙基葡糖(Ⅲ)(R1，R2＝-COCHCl2)和1克的乙酸镁在20毫升甲醇中回流4小时。反应完成后蒸出甲醇，然后加30毫升氯仿，用水洗本文档来自技高网...

【技术保护点】
生产分子式（Ｉ）所示ｅｔｏｐｏｓｉｄｅ的方法，其特征在于该方法包括：＊＊＊（Ｉ）将通式（Ⅲ）所示的４＇－囟乙酰－４＇－去甲基表鬼臼毒素－β－Ｄ－２，－３－二－Ｏ－囟乙酰－４，６－Ｏ－亚乙基葡萄糖甙，＊＊＊（ＩＩＩ）其中Ｒ↓［ １］和Ｒ↓［２］可以相同，也可以不同，各代表一个ＣＯＣＨＸ↓［２］或ＣＯＣＸ↓［３］，其中Ｘ代表一个囟原子，与醇、胺、和／或氨反应除去囟乙酰基基团。

【技术特征摘要】
1.生产分子式(Ⅰ)所示etoposide的方法，其特征在于该方法包括将通式(Ⅲ)所示的4′-囟乙酰-4′-去甲基表鬼臼毒素-β-D-2，-3-二-O-囟乙酰-4，6-O-亚乙基葡萄糖甙，其中R1和R2可以相同，也可以不同，各代表一个COCHX2或COCX3，其中X代表一个囟原子，与醇、胺、和/或氨反应除去囟乙酰基基团。2.根据权项1的方法所述，其特征在于通式(Ⅲ)中的一化合物与-C1～C4的具有1～3个羟基基团的低级醇，在氮原子上有1-3低碳原子羟烷基基团的低级氨基醇，单一或双-(C1～C6烷基)胺，C4～C6环胺，吗啉，和或氨反应。3.根据权项1的方法所述，其特征在于与醇的反应是在低级胺，吡啶或有机羧酸盐存在下进行的。4.根据权项3的方法所述，其特征在于该有机羧酸盐是(1)碱金属盐，盐土金属盐或C1～C4脂肪族羧酸铵盐，(2)金属盐或芳香族羧酸铵盐或(3)铵盐或具有作为可交换的羧酸基团的弱酸性阳离子交换树脂形成的金属盐。5.根据权项四的方法所述，其特征在于该有机羧酸盐是C1～C3饱和脂肪...

【专利技术属性】
技术研发人员：藤井正，筑井幸雄，
申请(专利权)人：日本化药株式会社，
类型：发明
国别省市：JP[日本]