地红霉素水溶性盐制造技术

地红霉素水溶性盐，其要点在于：它由地红霉素与医药上允许的无机酸、有机酸中的至少一种混合反应制得，地红霉素与酸的比为０．４－１∶０．５－１．５，优选摩尔比为１∶１；所述的无机酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸；所述的有机酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳糖酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、葡庚酸、樟脑磺酸、Ｌ－（或ＤＬ－）谷氨酸、Ｌ－（或ＤＬ－）门冬氨酸。本发明专利技术的药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种地红霉素水溶性盐及由其水溶性盐制成的注射剂型。
技术介绍
地红霉素为口服有效的具有14元内酯环的大环内酯类抗生素。本品对临床分离出的革兰氏阳性菌，体外抑菌活性类似于红霉素、罗红霉素、阿齐红霉素，但弱于克拉红霉素。对肠球菌属的敏感性在各个研究中变化不等，但一般对肠球菌耐药。敏感的革兰氏阴性菌包括幽门螺杆菌及空肠螺杆菌、卡他莫拉菌、鲍特菌属(百日咳杆菌和副百日咳杆菌及某些奈瑟菌属，如淋球菌)。本品进入人体后主要聚集在中性粒细胞中，接触120min为后本品在细胞内外浓度的比值达34.5。敏感菌引起的扁桃体炎、咽炎、下呼吸道及皮肤和软组织感染。与同类药物相比，具有更好的稳定性。鉴于地红霉素在对革兰氏阳性菌活性强、光过敏或光毒性及中枢神经系统毒性和细胞毒性等方面较之其它同类抗生素均有明显改善，因此是个值得研制开发的重要新品种。此外本品向脑脊液的转移率低，因此对中枢神经系统的副作用弱。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种可直接用于肌肉或静脉注射的地红霉素水溶盐，本专利技术的另一目的，是提供一种直接用于肌肉或静脉注射的地红霉素水溶性盐的注射剂型。这种盐及其注射剂型对不能以口服用药的病人也能使用。采用的技术方案是地红霉素水溶性盐，是由地红霉素与医药上允许的无机酸、有机酸中的至少一种混合反应制得，地红霉素与酸的比为0.4-1∶0.5-1.5，优选摩尔比为1∶1。上述的无机酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸；上述的有机酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳糖酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、葡庚酸、樟脑磺酸、L-(或DL-)谷氨酸、L-(或DL-)门冬氨酸。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，是由地红霉素水溶性盐制成的注射用无菌粉末包括冻干制剂或溶液型注射液。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，是由水溶性地红霉素盐经溶媒结晶法或冷冻干燥制成，或由水溶性地红霉素盐加适量赋型剂而制成的冻干品。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，溶液型注射液或冻干法制备的注射用无菌粉末中含有助溶剂和局部止痛剂等添加剂。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，其中的助溶剂选自聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400、吐温-80、1，2-丙二醇、丙三醇。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，其中的pH为调节剂选自磷酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、马来酸、柠檬酸、盐酸或氢氧化钠。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，注射剂含有相当于地红霉素50-500mg的地红霉素水溶性盐，以1，2-丙二醇为助溶剂，水为溶剂，氢氧化钠为pH调节剂，调节pH4.0-8.5。上述的地红霉素水溶性盐的注射剂型，注射剂含有局部止痛剂水溶性的二价金属盐。另外，本专利技术还提供了一种地红霉素水针注射剂，其特点在于，它由上述地红霉素水溶性盐与水形成的水溶液制得的水针剂，以及其经冷冻干燥或分装制成的粉针剂型。上述的水溶液可以是地红霉素与有机酸在水中反应而直接形成的地红霉素水溶性盐的水溶液，也可以是在获得地红霉素水溶液性盐后再将其溶于水中而形成的水溶液。在由本专利技术的地红霉素水溶性盐形成的水溶液中，在常温下贮存不析出固体，而且成份依然稳定。但在药物浓度过高时，直接注射将引起疼痛。因此通常须用生理盐水配成适当浓度与适当体积的注射剂型。根据本专利技术，优选是将经反应生成的地红霉素水溶性盐的水溶液冻干并制成粉针剂，这样从贮存、运输及使用等几方面都有更大的好处，临用前只要注入规定量的溶媒，摇溶后即可用于注射或加入静脉输液中使用。与现有技术的地红霉素口服剂相比，本专利技术的有益效果是药物的水溶性好，并且由于药物直接进入血液，因此既能迅速发挥治疗作用，在见效快和用量省两方面都起更显著的效果。 具体实施例方式下面举出实施例进一步解释本专利技术，但不受这些实例的限制。具体实施方式实施例一将0.01mol地红霉素，0.01mol乳酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水份，去水份后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水份完全挥发，逐渐变为白色固体。该产品即为本专利技术的地红霉素的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。元素分析结果C为59.24％，H为8.89％，N为3.08％，O为30.12％；理论值C为58.421％，H为9.087％，N为3.028％，O为29.4％。实施例二将0.01mol地红霉素，0.05mol酒石酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水份，去水份后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水份完全挥发，逐渐变为白色固体。该产品即为本专利技术的地红霉素的可溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。元素分析结果C为55.98％，H为8.73％，N为2.74％，O为32.56％；理论值C为56.082％，H为8.533％，N为2.844％，O为32.481％。实施例三将0.01lmol地红霉素，0.055mol乳糖酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌10分钟原料迅速溶解，所得溶液为无色透明。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，让其挥去水份，去水份后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水份完全挥发，逐渐变为白色固体。该产品即为本专利技术的地红霉素的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，一分钟之内，固体即全部溶解。元素分析结果C为55.00％，H为8.21％，N为2.51％，O为34.75％；理论值C为54.349％，H为8.386％，N为2.347％，O为34.858％。实施例四将0.01mol地红霉素，0.01mol L-门冬氨酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌60分钟，原料溶解，所得溶液为无色透明。将所得盐溶液在减压下浓缩，然后移至平皿中于干燥器中放置，使其挥去水份后变成透明玻璃状固体，再继续放置让水份完全挥发，逐渐变为白色固体。该产品即为本专利技术的地红霉素的水溶性盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，10秒之内，固体即全部溶解。元素分析结果C为60.29％，H为6.57％，N为15.61％，O为17.65％；理论值C为57.065％，H为8.786％，N为4.34％，O为29.746％。实施例五将0.01mol地红霉素，0.01mol L-谷氨酸和30ml水加入一个100ml玻璃瓶中，在室温下搅拌30分钟，原料溶解，所得溶液为无色透明。向所得盐溶液中加入乙醇，乙醇浓度达到70～80％，冷处放置，析出沉淀，过滤得白色结晶。该产品即为本专利技术的地红霉素的鸟氨酸盐。往该固体中加入30ml水用玻璃棒搅拌，10秒之内，固体即可全部溶解。元素分析结果C为58.01％，H为8.93％，N为4.30％，O为29.15％；理论值C为57.473％，H为8.865％，N为4.278％，O为29.321％。实施例六将0.01mol地红霉素，0.01mol葡庚酸和30ml水加入一个100ml玻本文档来自技高网...

【技术保护点】
地红霉素水溶性盐，其特征在于：它由地红霉素与医药上允许的无机酸、有机酸中的至少一种混合反应制得，地红霉素与酸的比为０．４－１∶０．５－１．５，优选摩尔比为１∶１；所述的无机酸优选为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或氢溴酸；所述的有机酸优选为甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、乳糖酸、马来酸、富马酸、琥珀酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、奈磺酸、三烯磺酸、葡庚酸、樟脑磺酸、Ｌ－（或ＤＬ－）谷氨酸、Ｌ－（或ＤＬ－）门冬氨酸。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王东凯，马占芝，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，沈阳双鼎制药有限公司，
类型：发明
国别省市：89[中国|沈阳]