一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及N‑异丙基‑2‑(2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯胺)‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯[2，3‑d]嘧啶‑4‑基胺)苯磺酰胺的多晶型物及其制备方法。

【技术实现步骤摘要】
一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的多晶型物及其制备方法
本专利技术涉及药物化合物的多晶型，具体涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物及其制备方法。
技术介绍
N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺是一个高选择性小分子ALK酪氨酸激酶抑制剂，在细胞水平对ALK酪氨酸激酶有纳摩尔级作用强度的抑制作用，在动物体内对于ALK(间变性淋巴瘤激酶)融合蛋白异常高表达导致的非小细胞肺癌和淋巴瘤的肿瘤生长有完全的抑制作用，而且N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺对目前临床上领先的同类ALK抑制剂克唑替尼耐药性密切关的ALK激酶突变亚型的抑制作用尤为显著。结构式如下：该化合物的合成方法于WO2012092880中公开，但未涉及化合物的晶型情况，且无其他文献报道N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的晶型。而药物的多晶型对药物的物理性质、生物利用度、制剂的质量和工艺有重要意义，多晶型药物的不同晶型之间，理化性质的差异影响药物的稳定性，同一药物的晶型不同，生物利用度可能会有显著差异。不同的晶型，影响药物的溶出速率，并且，不同晶型表面自由能的差异，会造成结晶颗粒之间的结合力不同，影响药物的流动性、颗粒均匀度、含量均匀度及物理稳定性。因此，需要对其晶型进行研究。附图说明图1为晶型A的X射线粉末衍射图。图2为晶型B的X射线粉末衍射图。图3为晶型C的X射线粉末衍射图。图4为晶型D的X射线粉末衍射图。图5为晶型E的X射线粉末衍射图。图6为晶型F的X射线粉末衍射图。图7为晶型G的X射线粉末衍射图。图8为晶型A的示差扫描量热(DSC)图。图9为晶型B的示差扫描量热(DSC)图。图10为晶型C的示差扫描量热(DSC)图。图11为晶型D的示差扫描量热(DSC)图。图12为晶型E的示差扫描量热(DSC)图。图13为晶型F的示差扫描量热(DSC)图。图14为晶型G的示差扫描量热(DSC)图。
技术实现思路
本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物A、B、C、D、E、F、G及其制备方法。本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型A，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图1所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表1所示。表1：多晶型A的d-值及2θ角d-2θ角相对强度17.625.01536.69.159.67127.578.2510.72717.697.6511.56525.906.3413.97624.795.8715.08730.915.4016.41935.995.3116.68744.764.7818.57055.974.0921.747100.003.6624.33244.00本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型B，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图2所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表2所示。表2：多晶型B的d-值及2θ角本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型C，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图3所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表3所示。表3：多晶型C的d-值及2θ角d-2θ角相对强度18.584.755100.009.289.53121.418.8310.01425.678.5110.39032.436.1814.32555.674.6019.28718.263.7124.00814.87本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型D，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图4所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表4所示。表4：多晶型D的d-值及2θ角本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型E，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图5所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表5所示。表5：多晶型E的d-值及2θ角d-2θ角相对强度19.194.857100.008.869.7321.608.3310.61425.546.7814.62235.695.8115.24927.59本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型F，该结晶型N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺具有如图6所示的X射线粉末衍射图谱，2θ的测量误差±0.10度，在0～50度之间含有多个特征峰如表6所示。表6：多晶型F的d-值及2θ角本专利技术涉及N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.N‑异丙基‑2‑(2‑(2‑甲氧基‑4‑(4‑(4‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯胺)‑6，7‑二氢‑5H‑吡咯[2，3‑d]嘧啶‑4‑基胺)苯磺酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在233±3℃熔化。

【技术特征摘要】
1.N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物A，其特征在于，其在233±3℃熔化。2.根据权利要求1所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：5.015，9.671，10.727，11.565，13.976，15.087，16.419，18.570，21.747，24.332。3.根据权利要求1或2所述的多晶型物A，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图1所示。4.权利要求1、2或3的多晶型物A的制备方法，其特征在于，N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺在N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺与异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺与丙酮、N，N-二甲基甲酰胺与乙腈、乙二醇单甲醚与水的一种或两种混合溶剂中重结晶得到多晶型物A。5.N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：4.804，9.977，10.542，14.517，16.078，21.211，22.279，24.531。6.根据权利要求5所述的多晶型物B，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图2所示。7.权利要求5或6的多晶型物B的制备方法，其特征在于，N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺在三氟乙醇与乙醇混合溶剂中重结晶得到多晶型物B。8.N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：4.755，9.531，10.014，10.390，14.325，19.287，24.008。9.根据权利要求8所述的多晶型物C，其特征在于，X射线粉末衍射图，如图3所示。10.权利要求8或9的多晶型物C的制备方法，其特征在于，N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺在三氟乙醇与异丙醇的混合溶剂中重结晶得到多晶型物C。11.N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺)-6，7-二氢-5H-吡咯[2，3-d]嘧啶-4-基胺)苯磺酰胺的多晶型物D，其特征在于，X射线粉末衍射图在以2θ表示的以下位置有特征峰：4.84，9.978，10.625，13.056，15.274，16.185，17.330，17.697，18.065，19.281，20.055，...

【专利技术属性】
技术研发人员：张传玉，杨利民，冀冲，孙德广，张晓军，韩军儒，
申请(专利权)人：北京赛林泰医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11