一种伊布替尼化合物及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种伊布替尼新杂质(I)及其制备方法。该杂质作为参比标准或对照品，可用于伊布替尼原料和/或制剂中的质量控制。本发明专利技术同时提供了控制该杂质含量的方法，提高了伊布替尼的质量标准，保证伊布替尼的用药安全。

Ibrahimovic's compound and its preparation method

The invention provides a Ibrahimovic new impurity (I) and a preparation method thereof. The impurity can be used as a reference standard or reference substance for the quality control of ibutinib raw materials and/or preparations. The invention also provides a method for controlling the impurity content, improves the quality standard of ibutinib, and ensures the medicinal safety of ibutinib.

【技术实现步骤摘要】
一种伊布替尼化合物及其制备方法
本专利技术涉及药物化学
，具体涉及一种伊布替尼杂质、其制备方法、含量控制方法及其作为标准品或对照品的用途。
技术介绍
伊布替尼(Ibrutinib)是首个每日一次、单一制剂的口服布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。2013年11月FDA批准伊布替尼用于既往接受过至少一次来那度胺或其他药物治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者的治疗。2014年2月FDA增加其适应症慢性淋巴细胞白血病(CLL)。2014年7月，FDA再次宣布，扩大批准伊布替尼适应症，将其用于染色体17P缺失的慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者。2015年1月，伊布替尼的适应症扩展至治疗Waldenstrom巨球蛋白血症，在突破性治疗中，该药获得扩展批准，是唯一一例经FDA批准的Waldenstrom巨球蛋白血症的治疗。伊布替尼的化学名称为：1-[(3R)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯基)-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]-1-哌啶基]-2-丙烯-1-酮，结构式为：FDA的评审报告中记载了伊布替尼含有异构体杂质、降解杂质及二聚体等7个杂质，其中5个杂质的含量大于0.1％，超过了ICH的规定。另外两个含量低于0.1％的杂质中，有一个具有潜在的基因毒性，所以也单独作为特定杂质进行了研究。目前FDA尚未公开该7种杂质的具体结构。专利CN201410655552.6及CN201710424005.0分别公开了伊布替尼异构体杂质的分离方法。专利CN201510188801.X公开了包括制剂制备过程及生产过程产生的八种工艺杂质A-H及其制备方法，具体结构如下：目前公开的伊布替尼的制备方法中，大多由中间体I经丙烯酰化反应制得伊布替尼产品，最常用的酰化试剂为丙烯酰氯。CN201510075177.2、CN201510041795.5、CN201710888197.0等专利为避免丙烯酰氯导致的难纯化杂质的产生，采用先将哌啶氨基酰化，再在偶联反应的同时脱去卤化氢制备伊布替尼或用丙烯酸混酐代替丙烯酰氯进行酰化反应或用丙烯酸与缩合活化剂产生的酰化剂进行酰化反应的方法。此类方法的缺陷为反应步骤增多、成本较高，且可能引入新的杂质。专利CN201510165869.6公开了公斤级伊布替尼的制备方法，其中记载了为避免难于通过重结晶去除的杂质生成，将酰化试剂由丙烯酰氯改为价格便宜的丙烯酸酐。本申请专利技术人在伊布替尼初期制备过程中，使用丙烯酸酐作酰化剂，发现相对保留时间约1.23处的杂质与现有技术中的杂质均不能成功比对，也无法由现有技术中提出的可能含有的杂质推测及进一步确认该杂质的结构。更重要的是，不同的反应批次产生的该杂质含量不同，范围在0.09-0.42％(0.09，0.10，0.24，0.42)，且后续通过重结晶纯化对该杂质的去除能力差。若无法确定该杂质的结构，进一步推测其来源，则无法控制该杂质的含量，药品质量的稳定性无法得到保证。故确认表征该杂质的结构，并设法控制其含量具有非常重要的意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的是提供一种伊布替尼新杂质(I)。该杂质具有如下结构：在伊布替尼前期制备过程中，由于该杂质含量较低且不同的反应批次产生的该杂质含量不同，范围在0.09-0.42％(0.09，0.10，0.24，0.42)，无法分离得到。为保证药品质量，本申请专利技术人仔细研究了制备工艺中的每一步可能发生的反应，经过大量创造性试验，结合相应的谱图，推测出该杂质可能的结构及其产生途径：丙烯酸酐与其中含有的少量丙烯酸发生加成反应，生成Z-1杂质。该杂质再与中间体1反应生成杂质(I)。为验证该推测，确认杂质结构，对该杂质结构进行了合成研究。经过比对，确认该杂质结构与推测一致。杂质(I)的质谱图见附图1，从图1知分子离子峰m/z＝513.22548，与理论计算值513.21720相符。绝对误差为1.95ppm，在高分辨质谱误差范围之内。杂质(I)的核磁共振氢谱见附图2、碳谱见附图3。数据如下：1HNMR(400M，CDCl3):8.403(d,J＝5.6，1H)，7.677～7.656(m，2H)，7.402(m，2H)，7.207～7.101(m，5H)，6.432～6.389(m，1H),6.156～5.789(m，2H)，5.535～5.326(br，2H)，4.563～4.526(m，3H)，4.192～3.966(m，1H)，3.723(m，0.5H)，3.353～3.142(m，1H)，2.834～2.808(m,2H)，2.738(m，0.5H)，2.489～2.291(m，2H)，2.026,1.710(m，2H)。13CNMR(100M，CDCl3)：168.498，168.359，166.187，166.106，158.669，158.545，157.831，156.285，155.833，155.694，144.058，131.108，130.948，129.978，129.934，128.308，127.791，127.565，124.131，124.050，119.595，119.143，98.633，98.553，60.777，60.689，53.391，52.486，49.694，45.684，45.560，41.776，32.465，32.319，30.241，29.986，25.151，23.934。数据归属如下表1：表11HNMR和13CNMR测试数据(400M，CDCl3)和归属从表1知：样品的核磁氢谱数据及碳谱数据能对结构式上的氢和碳进行合理归属。本专利技术的另一个目的是提供一种伊布替尼杂质(I)的制备方法，包括如下步骤：(1)氮气保护下，将伊布替尼中间体1(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺溶于二氯甲烷中，加入有机弱碱。(2)氮气保护下，低温下滴加丙烯酸酐，加毕，保温反应。(3)反应完成后，将体系减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱提纯得粗品，将粗品经制备液相分离，得浅黄色粉末产品。在一种优选实施方式中，步骤(1)中所述有机弱碱选自N,N-二异丙基乙基胺、三乙胺、吡啶、咪唑、N,N-二甲基苯胺，优选N,N-二异丙基乙基胺。在一种优选实施方式中，步骤(2)中所述丙烯酸酐为丙烯酸酐精馏时收集约90％馏分后剩余的丙烯酸酐。在一种优选实施方式中，步骤(2)中的滴加及反应的温度为0℃至-20℃，优选-10℃。在一种优选实施方式中，步骤(3)中硅胶柱所用的洗脱液：乙酸乙酯与甲醇体积比为5-15:1，优选10:1。本专利技术的第三个目的是提供一种控制杂质(I)含量的方法，该方法在(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺和丙烯酸酐的反应中，使用精馏的丙烯酸酐。丙烯酸酐的精馏操作为：丙烯酸酐中加入0.1％的对苯二酚作为阻聚剂，减压蒸馏，温度从20℃开始缓慢升温(每30min升高5℃)，开始有液体蒸出，收集馏分。当收集到的馏分体积约为精馏前丙烯酸酐体积的90％时，停止精馏。所收集的馏分的蒸汽温度为46-80℃。本专利技术提供的新杂质(I)可作为参比标准或对照品，用于伊布替尼原料和/或制剂中的质量控制。本专利技术相对于现有技术带来的有益本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种伊布替尼杂质(I)，其结构如下：

【技术特征摘要】
1.一种伊布替尼杂质(I)，其结构如下：2.如权利要求1所述的伊布替尼杂质(I)在检测伊布替尼原料和/或制剂中有关物质时作为参比标准或对照品的应用。3.一种如权利要求1所述的伊布替尼杂质(I)的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)氮气保护下，将(R)-3-(4-苯氧基苯基)-1-(哌啶-3-基)-1H-吡唑[3,4-d]嘧啶-4-胺溶解二氯甲烷中，加入有机弱碱。(2)氮气保护下，低温下滴加丙烯酸酐，加毕，保温反应。(3)反应完成后，将体系减压浓缩至干，残留物经硅胶柱色谱提纯得粗品，将粗品经制备液相分离，得浅黄色粉末产品。4.如权利要求3所述的伊布替尼杂质(I)的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述有...

【专利技术属性】
技术研发人员：金燕芬，陈禹，余睿，章杜前，孟佳瑛，
申请(专利权)人：杭州中美华东制药有限公司，杭州华东医药集团新药研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江,33