一种由羟基脯氨酸及其衍生物制备吡咯里西啶骨架的方法技术

本发明专利技术为一种由羟基脯氨酸及其衍生物制备吡咯里西啶骨架的方法，涉及一种制备吡咯里西啶衍生物的方法，其主要步骤是：在有酸性催化剂存在条件下，由酮Ⅰ与4‑取代‑L‑脯氨酸Ⅱ在反应介质中，于60℃~160℃反应，制得目标物吡咯里西啶衍生物。该方法条件温和，无需惰性气体保护，操作简便，原子利用率高，底物应用范围广阔，适宜工业放大，具有良好的工业化前景。

【技术实现步骤摘要】
一种由羟基脯氨酸及其衍生物制备吡咯里西啶骨架的方法
本专利技术属于化学制药和精细化工制备
，即一锅法制备吡咯里西啶生物碱，尤其是过程不涉及金属催化，最重要的是参与反应的氨基酸不需要预活化或者加入活化试剂，羧酸直接参与的Clasien缩合反应，高效的生成一种多官能团取代的吡咯里西啶生物碱结构。本专利技术为高效制备官能化的吡咯里西啶生物碱衍生物提供了一条可行的技术路线和设计策略，在化工制药和精细化工领域有广阔的应用。
技术介绍
吡咯里西啶类生物碱（PyrrolizidineAlkaloids，PAs，1）是一类具有吡咯双烷结构的重要生物碱，存在于多种植物中，用于抵御昆虫、植物病菌等侵害,目前发现了近660多种PAs，其中大部分对人和动物有毒性[SmithL,CulvenorC.Plantsourcesofhepatotoxicpyrrolizidinealkaloids[J].J.Nat.Prod.,1981,44(2):129-152]，FDA于2012年发布了PAs的毒性警示（BadBugBook，BBB）[http://www.fda.gov/Food/FoodborneIllnessContaminants/CausesOfIllnessBadBugBook/ucm070710.htm]。另一方面，吡咯里西啶结构骨架也广泛存在于许多具有重要生理活性的天然产物中，例如吡咯里西啶糖苷化合物2，有研究表明其具有抑制BEL-7402人肝癌细胞和HL-60人早幼粒白血病细胞增长的活性[LiuCM,WangHX,WeiSL,GaoK.Pyrrolizidinealkaloidsandbisabolanesesquiterpenesfromtherootsofligulariacymbulifera[J].Helv.Chim.Acta.,2008,91(2):308-316]；化合物3和4具有抑制L1210细胞复制的活性[4]；化合5是一种极具潜力的FLT3-ITD激酶抑制剂[LisowskiV,LéonceS,Kraus-BerthierL,Sopková-DeOliveiraSantosJ,PierréA,AtassiG,CaignardD-H,RenardP,RaultS.Design,synthesis,andevaluationofnovelthienopyrrolizinonesasantitubulinagents[J].J.Med.Chem.,2004,47(6):1448-1464]等。文献主要采用多步合成法，从吡咯环出发，经多次官能团引入和转化，得到最终化合物。例如化合物6的合成，从异香兰素出发，经过五步反应，完成对其的合成,收率65%[LisowskiV,LéonceS,Kraus-BerthierL,Sopková-DeOliveiraSantosJ,PierréA,AtassiG,CaignardD-H,RenardP,RaultS.Design,synthesis,andevaluationofnovelthienopyrrolizinonesasantitubulinagents[J].J.Med.Chem.,2004,47(6):1448-1464]。2008年Batra课题组报道了三步合成吡咯里西啶衍生物的方法，丙烯酸甲酯7和吡咯通过Baylis-Hillman反应得到关键中间体8，然后碱解、多聚磷酸催化的分子内酰基化生成吡咯里西啶环，收率42%-74%[NagS,MadapaS,BatraS.ApplicationofprimaryallylaminederivativesofBaylis-Hillmanadductstoheterocyclicsynthesis:generationof5-benzyl-4(3H)-pyrimidinonesand2-benzylidene-2,3-dihydropyrrolizin-1-ones1[J].Synthesis,2008,2008(1):101-109]。2013年Yang研究组报道了钯-铜催化β-羰基酰胺二烯化合物9的分子内C-H胺化串联C-C偶联反应，在甲苯和DMSO混合溶剂中，80℃下反应高效合成多取代氢化吡咯里西啶化合物，收率76%[XingD,YangD.Pd(II)-catalyzedintramolecular1,2-aminoalkylationofconjugated1,3-dienesforthesynthesisofpyrrolizidines[J].Org.Lett.,2013,15(17):4370-4373]。同年Sansano等也报道了醋酸银催化脯氨酸酯、芳香醛和缺电子烯烃的三组分1,3-偶极环加成反应，合成了一系列多取代的吡咯里西啶衍生物，收率62%-83%[Mancebo-AracilJ,NájeraC,SansanoJM.Multicomponentsynthesisofunnaturalpyrrolizidinesusing1,3-dipolarcycloadditionofprolineesters[J].Chem.Commun.,2013,49(95):11218-11220]。综合相关文献可以看出，吡咯里西啶的合成方法研究十分有限，往往采用多步合成方法或者涉及昂贵的金属作为催化剂，适用范围也极其有限。因此亟需发展一种高效、原料易得、成本低廉、易于工业放大即经济可行的制备吡咯里西啶衍生物的合成方法。
技术实现思路
本专利技术在现有技术科研成果的基础上，发现了一种采用成本低廉的4-羟基脯氨酸及其衍生物与酮直接Clasien缩合芳构化，一锅法制备多取代多功能化的吡咯里西啶衍生物。该方法无需惰性气体保护和金属催化，重要的是参与反应的氨基酸不需要预活化或加入活化试剂，操作简便，原子利用率高，底物应用范围广阔，适宜工业放大，具有良好的工业化前景，克服现有技术的不足。所述方法的主要步骤是：在酸催化剂存在条件下，由酮（其结构式如式Ⅰ所示）与4-羟基脯氨酸或其衍生物（其结构式如式Ⅱ所示）在反应介质中，于0℃~200℃（优选60℃~160℃）反应，制得目标物吡咯里西啶衍生物（其结构如式Ⅲ所示）。其中，式Ⅰ的R1,R2各自为C1~C6的烃基，C5~C10的芳香环或含有O、N、S的芳香杂环；R1,R2也可以是由C2~C6碳链构成的环烃基。式Ⅱ的R3为H，C5~C10的芳基和含O、S、N的芳杂环，苄基，C1~C6的烃基，酯基，以及含有硝基，氰基，卤素，酯基，氨基，烷氧基取代的上述基团；R4为含C1~C6的酰基，C5~C11的芳（杂）酰基，C1~C6的烃基；R5为C1~C6的烷氧基，苄氧基或羟基；R6为H,叔丁氧羰基,苄基，烯丙基。由于酮、羟基脯氨酸等原料和催化剂均为大宗商业产品，可以预见该方法能够有效控制成本，适宜工业生产。具体实施方案在本专利技术一个优选的技术方案中，式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1：0.8~10，更有选的技术方案是：式Ⅰ所示化合物和式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1：1.0~6。在本专利技术另一个优选技术方案中，所说的酸性催化剂为有机羧酸、有机磺酸或硫酸，所说的有机羧酸或有机硫酸如（但不限于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备如式Ⅲ所示化合物的方法，其主要步骤是：在有酸性催化剂存在条件下，由酮（其结构式如式Ⅰ所示）与4‑取代‑L‑脯氨酸（其结构式如式Ⅱ所示）在反应介质中，于0℃~200℃（优选60℃~160℃）反应，制得目标物吡咯里西啶衍生物（其结构如式Ⅲ所示）；

【技术特征摘要】
1.一种制备如式Ⅲ所示化合物的方法，其主要步骤是：在有酸性催化剂存在条件下，由酮（其结构式如式Ⅰ所示）与4-取代-L-脯氨酸（其结构式如式Ⅱ所示）在反应介质中，于0℃~200℃（优选60℃~160℃）反应，制得目标物吡咯里西啶衍生物（其结构如式Ⅲ所示）；其中，式Ⅰ可为C5~C10元脂肪环状酮、C5~C10开链脂肪酮；具体地说酮Ⅰ可以为带有各种取代基的酮，这些取代基包括各种取代基的芳基Ar(具体说苯基、4-羟基苯基但不限于)、酯基、酰胺基、取代氨基、直链或者支链烃基；其中，式Ⅱ中R3为各种取代基的芳基、各种取代基的苄基、直链或者支链烃基、酯基；R4可为H或者直链或者支链烃基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中式Ⅰ所示化合物与式Ⅱ所示化合物的摩尔比为1.0~5.0。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所说的酸性催化剂为有机羧酸、有机磺酸或硫酸。4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，其中所说的有机羧酸或有机磺酸是：甲酸、乙酸、丙酸、异丁酸、环己基甲酸、苯甲酸、苯乙酸、脯氨酸、4...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞心红，唐蜜，郑紫薇，胡杨，孙仍蔚，宋广军，章慧文，李旭彬，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：上海,31