颗粒的连续制备制造技术

本发明专利技术公开了连续制备单组分颗粒或多组分颗粒(诸如颗粒状无定形固体分散物或颗粒状共晶)的微米和/或纳米颗粒的方法。所述连续方法包括以下步骤：1.制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；2.通过微流化的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；3.将所述悬浮液进料至过滤系统以获得浓缩物流；4.将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；5.使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；6.干燥所述雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及7.收集所述颗粒。本发明专利技术还公开了单组分颗粒或多组分颗粒、颗粒状无定形固体分散物、颗粒状共晶以及药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】颗粒的连续制备1.专利技术背景1.1专利
本专利技术公开用于设计活性药物成分(API)、赋形剂或API与赋形剂的组合(例如，共晶和无定形固体分散物)的颗粒的连续方法。本专利技术使用受控的沉淀，以促进溶剂与反溶剂流之间的分子接触和/或相互作用。此外，本专利技术公开通过过滤单元和喷雾干燥器的组合的连续分离方法。过滤系统设计为增加固体浓度并因此提高方法的生产率，使得本专利技术适用于大规模制备。本专利技术属于制备无定形或晶体形式的单组分或多组分颗粒(例如，共晶和无定形固体分散物)的方法的
，其中粒度在微米和/或纳米范围内。1.2现有技术描述当前药物管线被呈现较差物理化学特性的新分子高度占据，这通常表现为溶解度问题。差溶解度为口服药物递送领域的主要关注点之一，这主要是因为其限制了生物利用度。本领域技术人员已知可通过降低颗粒大小来增加其表面积，从而提高溶出速率。大多数粒度降低方法依赖于由高至低(top-down)粒被机械处理。在这些方法中，通过撞击来降低粒度，这可引入杂质并限制控制颗粒形态的灵活性。现有技术包括降低粒度的数种技术，诸如气流粉碎、微流化、高剪切混合和球磨研磨法。在湿法的情况中，则可使用已知方法干燥悬浮的和被处理过的颗粒，从而获得粉末。WO2011/131947公开了“由高至低”的方法，其中在多步方法后获得目标粒度。首先，将API悬浮在其不可溶的溶剂中，然后通过汽蚀降低API颗粒的大小，之后优选地，通过喷雾干燥将颗粒进行干燥，以获得干燥粉末形式的产物(该方法被其专利技术人称为“湿法打光”)。在由高至低技术的领域中，现有技术包括使用膜随后进行喷雾干燥的一些实例。WO2013/144554公开用于制备具有降低粒度分布的颗粒的方法。所公开的方法包括将API、药物产品中间体、赋形剂或药物产品的颗粒的悬浮液进行尺寸降低步骤或尺寸增长步骤，并将所述颗粒进料至膜分离系统，以将所述颗粒根据尺寸分离。任何不符合尺寸标准(透过流)的颗粒都被循环至尺寸降低步骤或尺寸增长步骤。可通过喷雾干燥分离符合尺寸标准的颗粒(滤液流)。然而，用由高至低的方法将API颗粒研磨至亚微米大小是极具挑战性的。这些方法是耗时且耗能的，并且因而倾向于产生无定形API域，使得难以控制晶体形式和API稳定性。其它供选择的粒度降低方法包括由低至高的方法，其中通过在溶液中组分的分子水平开始来实现对颗粒性质(粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)的控制。一个实例是液体反溶剂沉淀，其使用适当的溶剂/反溶剂系统从而可以通过结晶和/或沉淀形成颗粒。液体反溶剂沉淀已用于仅含API的颗粒、共晶或无定形固体分散物的制备。现有技术包括用于药物化合物或中间体的控制液体反溶剂沉淀的数种方法。Chan等人(AdvancedDrugDeliveryReviews,2011,63,406-416)、D’Addio等人(AdvancedDrugDeliveryReviews,2011,63,417-426)以及Thorat等人(ChemicalEngineeringJournal,2012,181-182,1-34)公开了受限制的液体碰撞喷射、多入口的涡旋混合器、超临界流体技术、超声或静态混合器用于控制过饱和和沉淀的用途。然而，这些技术中的一些引入与大规模生产相关的规模扩大挑战。这些文章的作者还讨论了液体反溶剂沉淀中所使用的用于移除溶剂的数种下游处理，诸如喷雾干燥、冷冻干燥或过滤的处理。例如，Thorat等人报道，在大生产规模下溶剂的移除是一个挑战。这主要是由于需要大量反溶剂。Zhang等人(InternationalJournalofPharmaceutics,2011,63,106-113)报道通过液体反溶剂沉淀和喷雾干燥方法制备无定形阿托伐他汀钙。所记载的方法包括制备含阿托伐他汀钙的甲醇溶液，随后通过过滤以移除颗粒状杂质。将羟丙基甲基纤维素在水中溶解，并用作反溶剂。将溶剂和反溶剂流在搅拌下混合，以制备悬浮液，然后将其进料至实验室喷雾干燥器。Shah等人(InternationalJournalofPharmaceutics,2012,438,53–60)还公开了不能通过诸如喷雾干燥和热熔挤出的传统方法处理的难溶化合物的无定形固体分散物的制备方法。所报道的方法包括制备API和离子型聚合物的溶液，之后共沉淀入水性介质。将溶剂通过洗涤萃取，并通过过滤之后在强制空气炉或流化床干燥器中干燥来分离共沉淀。Wang等人(InternationalJournalofPharmaceutics,2013,450,311-322)报道了通过在连续搅拌下在含有API和共形成物的溶液中添加反溶剂来制备卡马西平-糖精共晶。将溶液过滤并干燥，以分离产物。尽管上述方法适用于制备和分离无定形和晶体形式的多化合物颗粒，但是它们受限于缺乏对溶剂和反溶剂混合的控制，并因此缺乏对颗粒增长以及大小的控制。此外，本领域技术人员已知，悬浮液的完全过滤产生滤饼，并促进颗粒团聚，因此产生团块。因此，包括悬浮液的完全过滤的方法是有问题的。本专利技术提供新的连续制备方法，其利用微量反应技术控制沉淀。该技术的优势包括：可以实现两种或更多种流体的均匀且快速的混合，因而能够控制颗粒性质(例如，粒度、密度、形态、多晶型、结晶度等)。在微量反应技术的领域，现有技术包括与颗粒工程相关的数个实例。US2009/0269250公开了在限定的反应室内促进分子接触和相互作用的设备。通过该方法，专利技术人能够制备诺氟沙星的纳米混悬剂，并且粒度在亚微米范围内。在US2009/0269250的设备中，将溶剂和反溶剂以受控速率分别进料至增压泵，以供应微量反应室并制备纳米混悬剂。与该方法相关的挑战之一是以下事实：在沉淀完成后，鉴于溶剂和反溶剂之间的比率，固体的浓度较低，导致高成本的分离处理。此外，WO2016/016665公开用于制备无定形纳米颗粒的由高至低的方法，其通过使用微量反应技术的溶剂控制沉淀来进行。该方法也导致沉淀后固体浓度较低。稳定悬浮液中颗粒的代表性方法包括向悬浮液中加入表面活性剂。然而，由于表面活性剂对产物品质可能的影响，此类方法并不总是有效的或推荐的。本专利技术目的在于避免发生与添加表面活性剂相关的缺点，其通过使用新装置，最小化老化，以颗粒的连续制备为目的，之后立即分离颗粒来实现。本专利技术描述连续分离方法，其克服无定形物质的中间体稳定性的挑战，并且减少对用于稳定所制备物质的大量赋形剂的需求。本专利技术提供用于通过以下解决与现有技术相关的挑战的新方法：i)提供用于在通过沉淀或共沉淀制备的物质的单离期间进行分离的新方法；ii)能够更好地控制颗粒特性；iii)减少制剂中使用的表面活性剂，iv)支持粒度在微米和/或纳米范围内的仅含API的颗粒、赋形剂颗粒或包含API和赋形剂组合的颗粒(例如，共晶或无定形固体分散物)的连续制备，并且v)可扩大至大规模制备。2.专利技术概述根据本专利技术的一个方面提供连续制备单组分颗粒和/或多组分颗粒的方法，其包括以下步骤：-制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；-通过微流化或微量反应的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；-将所述悬浮液进料至过本文档来自技高网...

【技术保护点】
连续制备单组分颗粒或多组分颗粒的方法，其包括以下步骤：‑制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；‑通过微流化的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；‑将所述悬浮液进料至过滤系统以获得浓缩物流；‑将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；‑使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；‑干燥雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及‑收集所述颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.03.31 PT 1083681.连续制备单组分颗粒或多组分颗粒的方法，其包括以下步骤：-制备包含至少一种组分和至少一种溶剂的第一溶液以及包含所述第一溶液中所含有的所述至少一种组分的至少一种反溶剂的第二溶液；-通过微流化的方式混合所述第一溶液和所述第二溶液，以通过沉淀或共沉淀制备悬浮液；-将所述悬浮液进料至过滤系统以获得浓缩物流；-将所述浓缩物流进料至喷雾干燥器；-使用至少一个雾化喷嘴将所述浓缩物流雾化；-干燥雾化的浓缩物流以获得颗粒；以及-收集所述颗粒。2.权利要求1的方法，其中所述第一溶液包含至少一种活性药物成分(API)。3.权利要求1或2的方法，其中所述第一溶液包含零种、一种或多于一种赋形剂。4.权利要求1、2或3的方法，其中所述第二溶液包含至少一种API。5.之前权利要求中任一项的方法，其中所述第二溶液包含零种、一种或多于一种赋形剂。6.之前权利要求中任一项的方法，其中所述微流化使用至少一个微型反应器实现，并且其中所述至少一个微型反应器包含一个或多个通道，所述通道各自的直径范围是约10微米至约400微米，任选地范围是约50微米至约200微米。7.之前权利要求中任一项的方法，其中所述微流化使用多于一个微型反应器实现，并且其中所述微型反应器以串联或并联布置。8.之前权利要求中任一项的方法，其中所述微流化使用至少一个微型反应器实现，并且其中所述微型反应器是连续流反应器。9.之前权利要求中任一项的方法，其中将所述第一溶液在足以引起所述至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂的相互作用的压力下与所述第二溶液合并；并且递送至微型反应器中的一个或多个通道，使得所述至少一种组分、至少一种溶剂、至少一种反溶剂以及存在于所述溶液中的任何其他试剂反应，以通过沉淀或共沉淀形成颗粒的悬浮液。10.权利要求10的方法，其中所述压力的范围是约1巴至约3500巴，任选地是约20巴至约3500巴、约100巴至约3000巴或约300巴至约2500巴。11.之前权利要求中任一项的方法，其中所述微流化使用至少一个微型反应器实现，并且其中所述方法进一步包括在将所述溶液于所述至少一个微型反应器内混合后将所述悬浮液冷却或冷激。12.之前权利要求中任一项的方法，其中所述微流化使用至少一个微型反应器实现，并且其中使用泵将所述悬浮液从所述至少一个微型反应器输送到所述过滤系统。13.之前权利要求中任一项的方法，其中所述过滤系统包括至少一个切向流过滤系统或至少一个错流膜系统。14.权利要求13的方法，其中所述过滤系统包括至少一个错流膜系统，并且其中所述至少一个错流膜系统中的膜的孔径的范围为约1nm至约100微米，任选地为约10nm至约1微米。15.权利要求13或14的方法，其中所述过滤系统包括至少一个错流膜系统，并且其中所述至少一个错流膜系统包括错流平板膜、错流管状膜、错流螺旋膜、错流中空纤维膜和/或错流盒式膜，任选地，所述至少一个错流膜是错流盒式膜。16.权利要求13、14或15的方法，其中所述过滤系统包括至少一个错流膜系统，并且其中所述至少一个错流膜系统包括无机微筛型错流膜或聚合物径迹蚀刻型错流膜。17.权利要求13-16中任一项的方法，其中所述切向流过滤系统或者错流膜系统以串联或并联布置。18.之前权利要求中任一项的方法，其中所述至少一个雾化喷嘴包括旋转型喷嘴、压力喷嘴、流体喷嘴或超声喷嘴。19.之前权利要求中任一项的方法，其中通过气体流来促进干燥。20.权利要求19的方法，其中所述气体流相对于所述雾化的浓缩物流方向是顺流的或逆流的。21.权利要求19或20...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·彭塞卡，I·杜阿尔特，M·泰姆泰姆，J·维森特，
申请(专利权)人：好利安科技有限公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE