包含自降解基团的缀合物及其相关方法技术

在一些方面，本发明专利技术涉及抗体‑药物缀合物，其包含抗体、连接子和活性剂。抗体‑药物缀合物可以包含自降解基团。连接子可以包含O‑取代的肟，例如其中肟的氧原子被将肟共价连接至活性剂的基团取代；并且肟的碳原子被将肟共价连接至抗体的基团取代。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】包含自降解基团的缀合物及其相关方法相关申请的交叉引用本申请要求于2015年11月25日提交的美国临时申请序列号62/260,046的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
抗体-药物缀合物(ADC)技术是一种靶向技术，其允许选择性地对癌细胞进行凋亡。典型地，ADC通过使用抗体靶向癌细胞然后在细胞中释放毒性物质(即药物)而起作用，从而引发细胞死亡。由于ADC技术允许将药物准确地递送至靶向癌细胞并在特定条件下释放，同时使得对健康细胞的附带损伤最小化，ADC技术增加了治疗性抗体的功效并降低了不良反应的风险。抗体-药物缀合物的基本结构是“抗体-连接子-低分子药物(毒素)”。连接子理想地允许药物对靶向癌细胞表现出作用，例如在从抗体中分离(例如通过酶介导的水解)之后，在药物到达靶细胞之后。连接子还通过连接抗体和药物而起作用。因此，抗体-药物缀合物的功效和毒性部分取决于连接子的稳定性，因此，连接子在药物安全性中起重要作用。抗体-药物缀合物的连接子可大致分为不可裂解的或可裂解的。使用包含抗体的半胱氨酸的硫醚将许多不可裂解的连接子连接到抗体上。配对药物一般不能与体内抗体解离。然而，在广泛使用的硫醇-马来酰亚胺方法的情况下，抗体-药物缀合物是不稳定的，这可能导致药物在到达靶细胞之前或之后与缀合物解离。例如可通过溶酶体酶将可裂解的连接子水解。可裂解的连接子可以包含二硫键，例如包括抗体的半胱氨酸。允许通过硫醇交换反应解离的二硫化物连接子部分依赖于将抗体-药物缀合物吸收到靶细胞中和将二硫化物暴露于作为还原环境的细胞溶质中。然而，因为血液中存在各种类型的硫醇(例如白蛋白和谷胱甘肽)，药物可以在到达其靶标之前与抗体解离。最近，已经描述了一种制备抗体-药物缀合物的新方法，使用C-末端氨基酸序列的蛋白质异戊二烯化来安装修饰的类异戊二烯单元，其允许药物或其它活性剂以温和的和位点特异性的方式附着于抗体上(例如参见美国专利公开号2012/0308584)。进一步改善是可能的。鉴于上述情况，用于抗体-药物缀合物的改进连接子是需要的。
技术实现思路
在一些方面，本专利技术涉及抗体-药物缀合物(ADCs)。抗体-药物缀合物可以包含自降解基团，例如用于从抗体和连接子释放活性剂。在一些实施方式中，本专利技术涉及抗体-药物缀合物，其包含抗体、连接子和活性剂(例如药物)。连接子可以包含O-取代的肟。在优选的实施方式中，肟的氧原子被将肟共价连接到活性剂的基团取代，并且肟的碳原子被将肟共价连接到抗体的基团取代。在替代实施方式中，肟的碳原子被将肟共价连接到活性剂的基团取代，并且肟的氧原子被将肟共价连接到抗体的基团取代。在其它实施方式中，连接子不包含肟。例如连接子可以包含另一个结合单元，例如由环加成反应产生的杂环(例如取代的三唑)而不是肟。在一些实施方式中，本专利技术涉及由式(I)表示的抗体-药物缀合物，其包含对抗原具有结合特异性的抗体(A)、连接子和活性剂(B)，例如具有所需功能或活性的药物、毒素、配体或检测探针等。其中G是糖或糖酸，优选葡糖醛酸或其衍生物；A表示抗体；B表示活性剂，例如药物；W表示吸电子基团，优选-C(O)NR'-，其中C(O)与苯环键合，NR'与L键合；每个Z独立地表示(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，优选氢；n是0至3的整数，优选3；L包含将A共价连接至W的3至100个原子，优选3至50个原子的链；以及R1和R2各自独立地表示氢、(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环；以及连接A和B的部分在一起(即从L到OC(＝O))形成连接子。另外的可裂解基团包括缬氨酸-瓜氨酸-对氨基苄基氨基甲酸酯(VC-PABC)。在一些实施方式中，L包括肟。在一些实施方式中，糖或糖酸是单糖。G可以为其中，R3是氢或羧基保护基团；并且每个R4独立地为氢或羟基保护基团。例如R3可以是氢，每个R4可以是氢。在一些实施方式中，W为-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)、S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基。在优选实施方式中，W是-C(O)NR'-，其中，C(O)与苯环键合并且NR'与L键合。在优选实施方式中，Z表示氢并且n是3。在优选实施方式中，R1和R2各自表示氢。在优选实施方式中，G是葡糖醛酸；W是-C(O)NR'-，其中，C(O)与苯环键合并且NR'与L键合；每个Z表示氢；n是3；且R1和R2各自表示氢。在一些实施方式中，连接子包含具有1至100个碳原子，优选1至50个碳原子的亚烃基。该亚烃基优选包括至少一个不饱和键。该亚烃基优选包括至少一个亚杂芳基。在优选实施方式中，该亚烃基的碳原子被选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的一个或多个杂原子代替。在一些实施方式中，该亚烃基进一步被一个或多个具有1至20个碳原子的烃基取代。在一些实施方式中，连接子包含氨基酸。例如亚烃基的至少一个碳原子可以被氮代替，连接子可以包含亲水性氨基酸的至少两个原子，并且氮可以与亲水性氨基酸的羰基形成肽键。在优选实施方式中，W表示-C(O)NR'-，并且W的氮是亲水性氨基酸的氮原子。在优选实施方式中，亲水氨基酸是精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸或苏氨酸。在一些实施方式中，氨基酸将连接子的肟与连接子的聚乙二醇单元共价连接。在优选实施方式中，亲水性氨基酸是包含具有在水溶液中性pH下带电荷部分的侧链的氨基酸。在某些实施方式中，亲水性氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。在一些实施方式中，亲水性氨基酸是鸟氨酸或赖氨酸。亲水性氨基酸可以是精氨酸。在一些实施方式中，连接子包含肽，并且肽包含至少一个亲水性氨基酸，优选具有侧链的氨基酸，所述侧链具有在水溶液中性pH下带电荷的部分(例如胺、胍或羧基部分)。所述肽的每个氨基酸可以独立地选自丙氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸和苏氨酸。在某些优选实施方式中，所述肽包含至少一种天冬氨酸或谷氨酸。在优选实施方式中，W表示-C(O)NR'-，并且W的氮是肽中N-末端氨基酸的氮。在一些实施方式中，肽将连接子的肟与连接子的聚乙二醇单元共价连接。该肽可以包含2至20个氨基酸。该肽可以由2至20个氨基酸组成。在优选实施方式中，连接子通过硫醚键与抗体共价结合，并且硫醚键包含抗体的半胱氨酸的硫原子。抗体可以包含氨基酸基序，优选在抗体的C-末端，例如被类异戊二烯转移酶识别的；并且硫醚键可以包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。氨基酸基序可以是选自CXX，CXC，XCXC，XXCC和CYYX的序列，其中C表示半胱氨酸；Y在每次出现时独立地表示脂肪族氨基酸；并且X在每次出现时独立地表示谷氨酰胺，谷氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，丙氨酸或亮氨酸。在优选的实施方式中，硫醚键包含氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。在一些实施方式中，氨基酸基序是CYY本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种配体‑药物缀合物，包含配体、连接子和活性剂，其中：所述连接子包含O‑取代的肟，并且：a)所述肟的氧原子被将所述肟共价连接到活性剂的基团取代；且所述肟的碳原子被将所述肟共价连接到配体的基团取代；或者b)所述肟的碳原子被将所述肟共价连接到活性剂的基团取代；且所述肟的氧原子被将所述肟共价连接到配体的基团取代。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.11.25 US 62/260,0461.一种配体-药物缀合物，包含配体、连接子和活性剂，其中：所述连接子包含O-取代的肟，并且：a)所述肟的氧原子被将所述肟共价连接到活性剂的基团取代；且所述肟的碳原子被将所述肟共价连接到配体的基团取代；或者b)所述肟的碳原子被将所述肟共价连接到活性剂的基团取代；且所述肟的氧原子被将所述肟共价连接到配体的基团取代。2.如权利要求1所述的缀合物，其具有式I的结构：其中：G表示糖或糖酸，优选表示葡糖醛酸；A表示配体；B表示活性剂；W表示吸电子基团，优选-C(O)NR'-，其中C(O)与苯环键合且NR'与L键合；每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢，(C1-C8)烷基，卤素，氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；L包含将A共价连接至W的3至50个原子的链，包括所述肟；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢，或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环；以及连接A和B的部分在一起(即从L到OC(＝O))形成所述连接子。3.如权利要求1所述的缀合物，其具有下式：其中：G表示糖，糖酸或修饰的糖，优选糖或糖酸，最优选葡糖醛酸；A表示配体；B表示活性剂；W表示-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)，S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基；每个Z各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；m是0或1，优选1；L是将A共价连接至W的连接子，包含所述肟；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环。4.如权利要求1所述的缀合物，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中A表示配体；B表示活性剂；G表示糖，糖酸或修饰的糖，优选糖或糖酸，最优选葡糖醛酸；W表示-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)，S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基；每个Z各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；L表示将A共价连接至W的连接子，包含所述肟；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环。5.如权利要求2至4中任一项所述的缀合物，其中，每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基或酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基。6.如权利要求5所述的缀合物，其中，每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基，卤素，氰基或硝基。7.一种配体-药物缀合物，包含配体、连接子和具有式I结构的活性剂：其中：G表示糖或糖酸，优选葡糖醛酸；A表示配体；B表示活性剂；W表示吸电子基团，优选-C(O)NR'-，其中C(O)与苯环键合，NR'与L键合；每个Z各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；L包含将A共价连接至W的3至100个原子的链；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环；以及连接A和B的部分在一起(即从L到OC(＝O))形成所述连接子。8.一种配体-药物缀合物，包含配体、连接子和活性剂，其具有下式：其中：G表示糖，糖酸或修饰的糖，优选糖或糖酸，最优选葡糖醛酸；A表示配体；B表示活性剂；W表示-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)，S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基；每个Z各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；m是0或1，优选1；L是将A共价连接至W的连接子；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环。9.一种配体-药物缀合物，包含配体、连接子和活性剂，其具有下式：或其药学上可接受的盐，其中A表示配体；B表示活性剂；G表示糖，糖酸或修饰的糖，优选糖或糖酸，最优选葡糖醛酸；W表示-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)，S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基；每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基或吸电子基团(例如酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基)，优选氢、(C1-C8)烷基、卤素、氰基或硝基，最优选氢；n是1至3的整数，优选3；L表示将A共价连接至W的连接子；R1和R2各自独立地表示氢，(C1-C8)烷基或(C3-C8)环烷基，优选氢；或者R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基环。10.如权利要求7至9中任一项所述的缀合物，其中，每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基或酰胺，羧酸，羧酸酯，卤素，氰基或硝基。11.如权利要求10所述的缀合物，其中，每个Z独立地表示氢，(C1-C8)烷基，卤素，氰基或硝基。12.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述配体是抗体。13.如权利要求2至12中任一项所述的缀合物，其中，所述糖或糖酸是单糖。14.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中：G是R3是氢或羧基保护基团；和每个R4独立地为氢或羟基保护基团。15.如权利要求14所述的缀合物，其中，R3是氢并且每个R4是氢。16.如权利要求2至15中任一项所述的缀合物，其中，W是-C(O)-，-C(O)NR'-，-C(O)O-，-S(O)2NR'-，-P(O)R”NR'-，-S(O)NR'-或-PO2NR'-，在每种情况中，其中，C(O)，S或P与苯环直接键合，且R'和R”各自独立地为氢，(C1-C8)烷基，(C3-C8)环烷基，(C1-C8)烷氧基，(C1-C8)烷硫基，单或二(C1-C8)烷基氨基，(C3-C20)杂芳基或者(C6-C20)芳基。17.如权利要求16所述的缀合物，其中，W是-C(O)NR'-，其中C(O)与苯环键合并且NR'与L键合。18.如权利要求2至17中任一项所述的缀合物，其中，Z表示氢并且n是3。19.如权利要求2至18中任一项所述的缀合物，其中，R1和R2各自表示氢。20.如权利要求2至19中任一项所述的缀合物，其中：G是葡糖醛酸；W是-C(O)NR'-，其中，C(O)与苯环键合，NR'与L键合；每个Z表示氢；n是3；以及R1和R2各自表示氢。21.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含具有1至100个碳原子，优选1至50个碳原子的亚烃基，并且：该亚烃基包括至少一个不饱和键；该亚烃基包括至少一个亚杂芳基；该亚烃基的碳原子被选自氮(N)、氧(O)和硫(S)中的一个或多个杂原子取代；或者该亚烃基进一步被一个或多个具有1至20个碳原子的烃基取代。22.如权利要求21所述的缀合物，其中，所述亚烃基的至少一个碳原子被氮代替，所述连接子包含至少两个亲水性氨基酸原子，并且，所述氮与所述亲水性氨基酸的羰基形成肽键。23.如权利要求2至22中任一项所述的缀合物，其中，W表示-C(O)NR'-，并且W的氮是亲水性氨基酸的氮原子。24.如权利要求22或23所述的缀合物，其中，所述亲水性氨基酸为精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸或苏氨酸。25.如权利要求22或23所述的缀合物，其中，所述氨基酸将所述连接子的肟共价连接至所述连接子的聚乙二醇单元。26.如权利要求25所述的缀合物，其中，所述亲水氨基酸是精氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，组氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸或苏氨酸。27.如权利要求22或23所述的缀合物，其中，所述亲水氨基酸是包含具有在水溶液中性pH值下带电荷的部分的侧链的氨基酸。28.如权利要求27所述的缀合物，其中，所述亲水性氨基酸是天冬氨酸或谷氨酸。29.如权利要求27所述的缀合物，其中，所述亲水性氨基酸是鸟氨酸或赖氨酸。30.如权利要求27所述的缀合物，其中，所述亲水性氨基酸是精氨酸。31.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含肽，并且所述肽包含至少一个亲水性氨基酸，优选具有侧链的氨基酸，该侧链具有在水溶液中性pH值下带电荷的部分(例如胺，胍或羧基部分)。32.如权利要求31所述的缀合物，其中，所述肽的每个氨基酸独立地选自丙氨酸，天冬氨酸，天冬酰胺，谷氨酸，谷氨酰胺，甘氨酸，赖氨酸，鸟氨酸，脯氨酸，丝氨酸和苏氨酸。33.如权利要求32所述的缀合物，其中，所述肽包含至少一种天冬氨酸或谷氨酸。34.如权利要求32或33所述的缀合物，其中，W表示-C(O)NR'-，并且W的氮是肽中N-末端氨基酸的氮。35.如权利要求32或33所述的缀合物，其中，所述肽将所述连接子的肟共价连接至所述连接子的聚乙二醇单元。36.如权利要求32至35中任一项所述的缀合物，其中，所述肽包含2至20个氨基酸。37.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子通过硫醚键共价结合到所述配体，并且所述硫醚键包含所述配体的半胱氨酸的硫原子。38.如权利要求37所述的缀合物，其中：所述配体包含氨基酸基序，优选在所述配体的C-末端被类异戊二烯转移酶识别；和所述硫醚键包含所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。39.如权利要求38所述的缀合物，其中：所述氨基酸基序是CYYX序列；C表示半胱氨酸；Y在每次出现时独立地表示脂肪族氨基酸；X在每次出现时独立地表示谷氨酰胺，谷氨酸，丝氨酸，半胱氨酸，甲硫氨酸，丙氨酸或亮氨酸；和所述硫醚键包含所述氨基酸基序的半胱氨酸的硫原子。40.如权利要求39所述的缀合物，其中：所述氨基酸基序是CYYX序列；和Y在每次出现时独立地表示丙氨酸，异亮氨酸，亮氨酸，甲硫氨酸或缬氨酸。41.如权利要求40所述的缀合物，其中，所述氨基酸基序是CVIM或CVLL序列。42.如权利要求38至41中任一项所述的缀合物，其中，所述氨基酸基序前面的7个氨基酸中的至少一个是甘氨酸。43.如权利要求42所述的缀合物，其中，所述氨基酸基序前面的7个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸和脯氨酸。44.如权利要求42所述的缀合物，其中，所述氨基酸基序前面的7个氨基酸中的至少三个各自独立地选自甘氨酸，天冬氨酸，精氨酸和丝氨酸。45.如权利要求43或44所述的缀合物，其中，所述氨基酸基序前面的1，2，3，4，5，6，7，8，9或10个氨基酸中的每一个都是甘氨酸。46.如权利要求45所述的缀合物，其中，所述配体包含氨基酸序列GGGGGGGCVIM，优选在C-末端。47.如权利要求37至46中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含至少一个由表示的异戊二烯基单元，优选使得所述硫醚键包含所述异戊二烯基单元的碳原子。48.如权利要求47所述的缀合物，其中，所述至少一个异戊二烯基单元是类异戊二烯转移酶的底物或产物。49.如权利要求47或48所述的缀合物，其中，所述连接子包含肟，并且所述至少一个异戊二烯基单元将所述肟与所述配体共价连接。50.如权利要求49所述的缀合物，其中，所述连接子包含：51.如权利要求49所述的缀合物，其中，所述连接子包含：52.如权利要求49所述的缀合物，其中，所述连接子包含：53.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含至少一个由中任一个表示的聚乙二醇单元。54.如权利要求53所述的缀合物，其中，所述连接子包含1至12个-OCH2CH2-单元。55.如权利要求53所述的缀合物，其中，所述连接子包含3至12个-OCH2CH2-单元。56.如权利要求53所述的缀合物，其中，所述连接子包含5至12个-OCH2CH2-单元。57.如权利要求53所述的缀合物，其中，所述连接子包含6或12个-OCH2CH2-单元。58.如权利要求53所述的缀合物，其中，所述连接子包含3个-OCH2CH2-单元。59.如权利要求53至58中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含肟，并且所述至少一个聚乙二醇单元将所述肟与所述活性剂共价连接。60.如前述权利要求中任一项所述的缀合物，其中，所述连接子包含由-(CH2)r(V(CH2)p)q-表示的连接单元，其中：r是1至10的整数，优选2；p是0至12的整数，优选2；q是1至20的整数；V是单键，-O-，-S-，-NR21-，-C(O)NR22-，-NR23C(O)-，-NR24SO2-或-SO2NR25-，优选-O-；以及R21至R25独立地为氢，(C1-C6)烷基，(C1-C6)烷基(...

【专利技术属性】
技术研发人员：金容柱，吴英秀，蔡济旭，宋昊永，郑哲雄，朴允姬，崔孝汀，朴庆恩，金炯來，金真影，闵智暎，金星民，李秉洙，禹东贤，郑智恩，李受璘，
申请(专利权)人：乐高化学生物科学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：韩国,KR