【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有人A33抗原和DOTA金属复合物亲和力的多特异性抗体及其用途相关申请的交叉引用本申请要求于2015年2月9日提交的美国临时申请序列号62/113,988的权益,其全部内容通过引用并入本文。背景基于抗体的治疗提供了显着的前景,特别是在治疗癌症方面。正在开发各种形式,包括单克隆,鼠,嵌合,人源化,人类,全长,Fab,聚乙二醇化,放射性标记,药物共轭,多特异性等。在美国或欧洲已经获得市场批准的30多种治疗性抗体药物中(见例如Reichert,mAbs4:3,413,5月/6月,2012年在此引入作为参考),采用不同技术指标的两种双特异性抗体(Catumaxomab和Blinatumomab)已被批准用于人类。然而,特定的有效抗体试剂的开发仍然是一个挑战。
技术实现思路
本专利技术尤其提供包括与特定靶标相互作用的结合部分的多特异性结合剂。在许多实施方案中,这样的结合部分是或包含抗体组分。在一些实施方案中,本专利技术的多特异性结合剂包含人源化抗体A33(本文中称为huA33)的结合元件。在一些实施方案中,本专利技术的多特异性结合剂包含基于huA33的第一结合部分和与有机或无机化合物相互作用的第二结合部分。与缺乏本文所述的这些组分的亲本结合剂相比,这样提供的试剂具有改善的功能特征。特别地,本专利技术提供了结合A33糖蛋白和苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA)的改进的多特异性(例如双特异性)抗体试剂-Bn),其中所述多特异性结合剂含有人源化抗体A33的一个或多个结构特征(例如,一个或多个CDR)和单克隆抗体2D12.5的一个或多个结 ...
【技术保护点】
一种双特异性抗体,其包含基于人源化抗体A33(huA33)的第一抗原结合位点和基于单克隆抗体2D12.5的第二抗原结合位点。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2015.02.09 US 62/113,9881.一种双特异性抗体,其包含基于人源化抗体A33(huA33)的第一抗原结合位点和基于单克隆抗体2D12.5的第二抗原结合位点。2.权利要求1的双特异性抗体,其中所述第一抗原结合位点和/或第二抗原结合位点是或包含多肽链或链。3.权利要求2的双特异性抗体,其中所述多肽链或链包括在表8中出现的序列中发现的重链CDR。4.权利要求3的双特异性抗体,其中所述重链CDR在人源化A33抗体(huA33)中发现。5.权利要求2的双特异性抗体,其中所述多肽链或链包括在表8中出现的序列中发现的轻链CDR。6.权利要求5的双特异性抗体,其中轻链CDR在huA33中发现。7.权利要求2的双特异性抗体,其中所述多肽链或链包括在表8中出现的一个或多个序列中发现的重链和轻链CDR。8.权利要求7的双特异性抗体,其中所述重链和轻链CDR在huA33中发现。9.权利要求1-8中任一项的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体包含SEQIDNO:2。10.权利要求9的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体还包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:7。11.权利要求1的双特异性抗体,其中所述第一和/或第二抗原结合位点是或包含单链可变片段(scFv)。12.权利要求1的双特异性抗体,其中所述第一抗原结合位点由免疫球蛋白分子组成,所述第二抗原结合位点由scFv,scFab,Fab或Fv组成。13.权利要求12的双特异性抗体,其中所述第二抗原结合位点是scFv。14.权利要求13的双特异性抗体,其中所述第二抗原结合位点为C825scFv。15.权利要求14的双特异性抗体,其中所述C825scFv是人源化的。16.权利要求14或15的双特异性抗体,其中所述scFv与免疫球蛋白分子的重链的C末端连接。17.权利要求14或15的双特异性抗体,其中所述scFv与所述免疫球蛋白分子的轻链的C末端连接。18.权利要求17的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体包含SEQIDNO:2。19.权利要求18的双特异性抗体,其中所述双特异性抗体还包含SEQIDNO:6或SEQIDNO:7。20.一种分离的核酸分子,其包含权利要求1-19中任一项所述的双特异性抗体的多肽链的部分或全部的编码序列。21.权利要求20的分离的核酸分子,其中编码序列是密码子优化的。22.包含权利要求20或21所述的核酸序列的表达载体。23.一种宿主细胞,其包含权利要求22的表达载体。24.一种生产根据权利要求1-19中任一项的双特异性抗体的方法,所述方法包括以下步骤在允许双特异性抗体表达的条件下在培养基中培养根据权利要求23的宿主细胞,以及从培养基中分离双特异性抗体。25.一种组合物,其包含权利要求1-19中任一项所述的双特异性抗体。26.一种药物组合物,其包含权利要求25的组合物或权利要求1-19中任一项的双特异性抗体。27.权利要求26的药物组合物或权利要求25的组合物用于治疗或诊断癌症的用途。28.一种治疗受试者的医学病症的方法,其中所述医学病症的特征在于A33表达,包括向所述受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-19中任一项所述的双特异性抗体。29.根据权利要求28所述的方法,其中所述医学病症包括A33阳性肿瘤。30.根据权利要求29所述的方法,其中所述医学病症是结肠直肠癌,胃癌或胰腺癌。31.权利要求1-19中任一项的双特异性抗体,权利要求25的组合物或权利要求26的药物组合物用于治疗或检测与A33表达相关的病症的用途。32.一种杀死肿瘤细胞的方法,所述方法包括以下步骤使肿瘤细胞与双特异性抗体接触,该双特异性抗体由基于人源化抗体A33(huA33)的第一抗原结合位点和结合苄基-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸(DOTA-Bn)的第二抗原结合位点组成,在足以观察到肿瘤细胞杀伤的条件和时间下进行所述接触。33.根据权利要求32所述的方法,其中所述接触的步骤包括向生物体施用所述双特异性抗体,并且所述施用使得未结合的双特异性抗体从所述血液中清除。34.根据权利要求32或33所述的方法,其中所述施用步骤包括将所述双特异性抗体与包含与有效载荷缀合的DOTA-Bn的缀合物组合施用,所述施用使所述有效载荷递送至肿瘤细胞。35.根据权利要求32或33所述的方法,其中进行所述施用使得肿瘤细胞基本上被所述双特异性抗体饱和。36.根据权利要求32,33或35所述的方法,其中所述给药在数小时至数天的时间内进行。37.根据权利要求35所述的方法,其中所述施用是在施用所述缀合物之前使所述肿瘤细胞被双特异性抗体基本上饱和。38.权利要求37的方法,其中所述缀合物在几分钟内施用。39.权利要求37或38的方法,其中所述给药是根据组合方案进行的,所述组合方案的特征在于所述缀合物的治疗指数为所述缀合物作为单一疗法施用的参考方案观察到的至少10倍。40.根据权利要求34或37所述的方法,其中所述给药是通过包括一个或多个以下的循环的方案:施用所述双特异性抗体的第一...
【专利技术属性】
技术研发人员:莎拉·M·奇尔,徐红,史蒂文·M·拉森,张乃光,K·D·维特鲁普,
申请(专利权)人:纪念斯隆凯特琳癌症中心,麻省理工学院,
类型:发明
国别省市:美国,US
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