本发明专利技术包括以下发现：能够通过界定肿瘤(和/或相关免疫疗法)的肿瘤突变负荷阈值来预测针对广泛多种不同癌症的癌症免疫疗法的良好响应的可能性。
【技术实现步骤摘要】
技术介绍
技术实现思路
1、近年来，免疫检查点调节剂彻底改变了对于晚期实体瘤患者的治疗。这些试剂包括充当ctla-4阻断或pd-1/pd-l1阻断的抗体，其可调节免疫调节信号。1
2、本公开认识到关于免疫疗法方案可能出现的问题的根源。特别是，已经观察到经常仅在一小部分患者中获得持久益处。
3、最近的研究发现，通常可以预测出对癌症免疫疗法产生良好响应的可能性。2参见纪念斯隆·凯特琳癌症中心(memorial sloan kettering cancer center)的chan等人的国际专利申请wo2016/081947，其通过引用的方式并入本文。具体说来，已经证明，对于某些癌症，肿瘤突变负荷可与对特定疗法(例如，免疫疗法，特别是免疫检查点调节剂疗法)的可能响应性相关，并且还表明某些癌细胞可具有体细胞突变，这些突变会导致新表位被患者的免疫系统识别为非自身，并且这种新表位的存在和/或身份可能与对特定疗法的响应性相关。此外，特别是通过不同的hla分子将新表位呈递给免疫系统的能力可能与对特定疗法的响应性相关。确定了可以检测到的某些特征和/或突变“标签”，以预测对免疫疗法的响应性，包括专门针对肺癌(例如，小细胞癌或非小细胞癌)和黑色素瘤的特征。
4、本专利技术涵盖了以下发现，即可以通过定义肿瘤(和/或相关的免疫疗法)的肿瘤突变负荷阈值来预测对多种不同癌症的癌症免疫疗法产生良好响应的可能性；在一些实施方案中，本公开定义了这种阈值和/或提供了实现所述定义的技术。
5、此外，在一些实施方案中，本专利技术建立了可以针对已用先前的免疫疗法治疗的肿瘤预测对癌症免疫疗法(和/或对特定的免疫治疗剂和/或方案)的持久响应性的可能性。具体说来，本公开论证了可以为已接受先前的免疫疗法的肿瘤定义肿瘤突变负荷阈值，并且预测了对连续(和/或额外的、延长的或改良的)免疫疗法的可能响应性。
6、本专利技术涵盖以下发现：可以通过hla杂合性来预测针对多种不同癌症的对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。在一些实施方案中，单独的hla杂合性足以确定对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。在一些实施方案中，hla杂合性与肿瘤突变负荷可以组合使用来确定对癌症免疫疗法的良好响应的可能性。
7、除其它外，在一些实施方案中，本公开提供了用于定义预测对癌症免疫疗法的持续响应性和/或响应持久性的肿瘤突变负荷阈值(和/或其它特征，例如新抗原突变的性质、水平和/或频率)的技术。在一些实施方案中，本公开定义了这这种阈值。此外，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗已经暴露于癌症免疫疗法的肿瘤的技术，例如通过对表现出突变负荷特征(即，高于所定义阈值的肿瘤突变负荷和/或新抗原性质、水平和/或频率)的那些肿瘤施用(例如，继续、补充和/或开始新的)癌症免疫疗法来进行治疗。在许多实施方案中，用这种免疫疗法治疗表现出高于阈值的肿瘤突变负荷的肿瘤，该阈值已经与与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关；在一些实施方案中，肿瘤先前已经暴露于(相同或不同)免疫疗法。
8、在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗具有特定的i类hla基因型或i类hla杂合性的受试者中的肿瘤的技术。另外，在一些实施方案中，本公开提供了用于治疗已经暴露于癌症免疫疗法的肿瘤的技术，例如通过对表现出如本文所述的突变负荷特征(即，高于所定义阈值的肿瘤突变负荷和/或新抗原性质、水平和/或频率)的那些肿瘤及在具有特定的i类hla基因型或i类hla杂合性的受试者中施用(例如，继续、补充和/或开始新的)癌症免疫疗法来进行治疗。
9、在一些实施方案中，肿瘤突变负荷特征可以包括(例如，作为对肿瘤突变负荷的补充或替代)由患者的免疫系统识别为非自身的新表位的性质(例如身份或类型)、水平和/或频率。本公开定义了特定肿瘤细胞(例如，先前已用癌症免疫疗法治疗的细胞)的某些特征，其可以被检测以预测对免疫疗法且特别是对免疫检查点调节剂的疗法的响应性(例如，持续的响应性和/或响应性的持久性)。除其它外，本公开提供了可实际用于定义、表征和/或检测一种或多种肿瘤突变负荷特征(例如，肿瘤突变负荷阈值，新表位的身份、类型、水平和/或频率等)的工具和技术。
10、在一些实施方案中，i类hla杂合性可包括在单个i类hla基因座、两个i类hla基因座或在三个i类hla基因座处的杂合性。在一些实施方案中，最高杂合性是在三个i类hla基因座(即，a、b和c)处的杂合性。
11、除其它外，本公开证明，可以使用靶向基因集技术(例如，使用下一代测序进行评估)确定和/或检测相关的肿瘤突变负荷，并且不一定需要全外显子组测序。本公开认识到某些现有技术问题的根源，该技术用于在其依赖和/或需要全外显子组测序的程度上评估肿瘤突变负荷，这通常不作为常规临床护理的一部分广泛运用。
12、在本专利技术的一些实施方案中，通过或已通过使用靶向序列集来确定和/或检测肿瘤突变负荷。在一些实施方案中，使用下一代测序来测量肿瘤突变负荷。在一些实施方案中，使用可操作癌症靶标的综合突变谱分析(msk-impact)测定法测量肿瘤突变负荷。8,17
13、在一些实施方案中，确定步骤包括通过核酸测序检测至少一种突变特征。在一些实施方案中，核酸测序是或包括全外显子组测序。在一些实施方案中，核酸测序不涉及全外显子组测序。在一些实施方案中，核酸测序是或包括下一代测序。
14、在一些实施方案中，本公开涉及对受试者施用免疫疗法。在一些实施方案中，施用包括检测来自受试者的癌症样品中的肿瘤突变负荷特征(例如，相对于阈值的肿瘤突变负荷水平)的步骤；及将所述受试者鉴定为用免疫疗法进行治疗(例如，持续和/或延长或改良的治疗)的候选者。在一些实施方案中，肿瘤突变负荷阈值用于确定受试者是否为用免疫疗法进行治疗的候选者(例如，持续治疗和/或延长治疗或改良治疗)。在一些实施方案中，本专利技术提供了以下方法：检测来自受试者的癌症样品中的低肿瘤突变负荷或低于所定义的肿瘤突变负荷阈值的肿瘤突变负荷；及将所述受试者鉴定为用免疫检查点调节剂进行治疗(例如持续治疗和/或延长或改良治疗)的不良候选者。在一些实施方案中，检测步骤包括对来自癌症样品的一个或多个外显子组进行测序。在一些实施方案中，检测步骤不涉及对一个或多个外显子组进行测序。
15、在一些实施方案中，本公开涉及对受试者施用免疫疗法。在一些实施方案中，这种免疫疗法为或包括免疫检查点调节疗法。在一些实施方案中，免疫疗法涉及一种或多种免疫调节剂的施用；在一些实施方案中，免疫调节剂是或包括免疫检查点调节剂。在一些实施方案中，免疫检查点调节剂是靶向(即，与之特异性相互作用的)免疫检查点靶标的试剂(例如抗体剂)。在一些实施方案中，免疫检查点靶标为或包括ctla-4、pd-1、pd-l1、gitr、ox40、lag-3、kir、tim-3、cd28、cd40和cd137中的一种或多种；在一些实施方案中，免疫检查点调节剂疗法是或包括施用靶向一种或多种此类免疫检查点靶标的抗体剂。在一些实施方案本文档来自技高网
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【技术保护点】
1.用于检测肿瘤突变负荷的试剂在制备用于确定癌症患者对PD-1和/或CTLA-4免疫疗法治疗作出响应的可能性的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途，其中所述患者已经暴露于先前免疫疗法，并且其中当所述肿瘤突变负荷高于与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关的阈值时，确定所述患者有可能作出响应，其中所述肿瘤突变负荷阈值选自下组：
2.一种方法，其包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是实体型肿瘤。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
5.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是或包括施用免疫检查点调节剂。
6.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是或包括施用抗体剂。
7.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是或包括施用单克隆抗体。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是或包括施用PD-1或PD-L1阻断疗法中的一种或多种。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是或包括施用CTLA-4阻断疗法中的一种或多种。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述免疫疗法是PD-1阻断疗法和CTLA-4阻断疗法中的一种或多种的组合。
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【技术特征摘要】
1.用于检测肿瘤突变负荷的试剂在制备用于确定癌症患者对pd-1和/或ctla-4免疫疗法治疗作出响应的可能性的诊断试剂或诊断试剂盒中的用途，其中所述患者已经暴露于先前免疫疗法，并且其中当所述肿瘤突变负荷高于与统计学上显著的免疫疗法响应概率相关的阈值时，确定所述患者有可能作出响应，其中所述肿瘤突变负荷阈值选自下组：
2.一种方法，其包括以下步骤：
3.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症是实体型肿瘤。
4.如权利要求2所述的方法，其中所述癌症选自由以下组成的组：膀胱癌、乳腺癌、食管胃癌、胶质瘤、头颈癌、黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾细胞癌及其组合。
【专利技术属性】
技术研发人员：T·A·常，D·乔韦尔桥，R·M·桑斯坦，L·莫里斯，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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