【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术技术总体上涉及在有此需要的受试者中治疗covid相关的肺纤维化或直肠癌的方法。本文还公开了用于在有此需要的受试者中延迟或减轻衰老的影响的方法。本专利技术技术的方法包括向受试者施用有效量的包括表达upar特异性嵌合抗原受体的工程改造的免疫细胞的组合物。
技术介绍
1、以下对本专利技术技术背景的描述仅帮助理解本专利技术技术而提供，并且不承认描述或构成本专利技术技术的现有技术。
2、冠状病毒是大型有包膜的正链rna病毒家族，其导致人类和其他动物的上呼吸道、胃肠道和中枢神经系统疾病。冠状病毒刺突(s)糖蛋白(cov-s)是由病毒基因组编码的四种结构蛋白中的一种。它是一种i型跨膜糖蛋白，其在病毒体表面上形成突出的刺突，并且对结合至宿主受体和膜融合体至关重要。冠状病毒s糖蛋白被合成为由约1,300个氨基酸组成的前体蛋白，所述前体蛋白然后被裂解为氨基(n)末端s1亚基(约700个氨基酸)和羧基(c)末端s2亚基(约600个氨基酸)。将三个s1/s2异二聚体组装以形成从病毒包膜突出的三聚体刺突。s1亚基含有受体结合结构域(rbd)，而s2亚基含有疏水融合肽和两个七肽重复区。
3、严重急性呼吸综合征冠状病毒(sars-cov)和中东呼吸综合征冠状病毒(mers-cov)是人畜共患冠状病毒，其已经引起区域性和全球性疫情，其中死亡率分别为10％和35％。一种新型冠状病毒(sars-cov-2)引起了流行病和紧迫的全球公共卫生问题(zhou等人,《自然(nature)》,2020；holshue等人,《新英格兰医学杂志
技术实现思路
1、在一个方面，本公开提供了一种用于在有此需要的受试者中治疗covid相关的肺纤维化的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
2、在一个方面，本公开提供了一种用于在已经接受或正在接受放射疗法或化学放射疗法的受试者中治疗直肠癌的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。在另一方面，本公开提供了一种用于在被诊断患有直肠癌的受试者中提高过继细胞疗法的疗效的方法，其包含向受试者施用有效剂量的放射疗法或化学放射疗法和治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
3、在另一方面，本公开提供了一种用于在有此需要的受试者中减轻与年龄相关的体质下降的影响的方法，其包含向受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
4、在本文公开的方法的一些实施例中，upar抗原结合片段包含分别地gfslstsgm(seq id no:35)、wwddd(seq id no:36)和iggssgymdy(seq id no:37)的vhcdr1序列、vhcdr2序列和vhcdr3序列；和/或分别地rasesvdsygnsfmh(seq id no:41)、rasnlks(seq idno:42)和qqsnedpwt(seq id no:43)；或分别地kasenvvtyvs(seq id no:44)、gasnryt(seqid no:45)和gqgysypyt(seq id no:46)的vlcdr1序列、vlcdr2序列和vlcdr3序列。upar抗原结合片段可以包含seq id no:48的vh氨基酸序列和/或seq id no:50或seq id no:51的vl氨基酸序列。另外地或可替代地，在本文公开的方法的一些实施例中，upar抗原结合片段包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列：seq id no:52、seq id no:53和seq id no:54。
5、在本文公开的方法的其他实施例中，upar抗原结合片段包含：分别地gftfsny(seqid no:32)、stgggn(seq id no:33)和qgggysdsfdy(seq id no:34)的vhcdr1序列、vhcdr2序列和vhcdr3序列，以及分别地kasksiskyla(seq id no:38)、sgstlqs(seq id no:39)和qqhneyplt(seq id no:40)的vlcdr1序列、vlcdr2序列和vlcdr3序列，和/或编码所述受体的核酸。upar抗原结合片段可以包含seq id no:47的vh氨基酸序列和/或seq id no:49的vl氨基酸序列。
6、在本文公开的方法的实施例中的任一者中，受体是t细胞受体或结合至upar抗原的其他细胞表面配体。受体可以是非天然受体(例如，非天然t细胞受体)，例如，工程改造的受体，如嵌合抗原受体(car)。另外地或可替代地，在本专利技术技术的方法的一些实施例中，抗upar抗原结合片段是scfv、fab或(fab)2。另外地或可替代地，在本专利技术技术的方法的一些实施例中，受体可以连接至报告物或选择标志物(例如，gfp或lngfr)。在某些实施例中，受体经由自切割接头连接至报告物或选择标志物。在一些实施例中，自切割肽是p2a自切割肽。
7、在一些实施例中，本文提供的工程改造的免疫细胞表达t细胞受体(tcr)(例如，car)或其他细胞表面配体，所述细胞表面配体结合至在mhc分子的背景下呈递的upar抗原。在一些实施例中，本文提供的工程改造的免疫细胞表达t细胞受体(tcr)(例如，car)或其他细胞表面配体，所述细胞表面配体结合至在hla-a2分子的背景下呈递的upar抗原。另外地或可替代地，在一些实施例中，本文提供的靶向upar的工程改造的免疫细胞进一步表达一种或多种t细胞受体(tcr)(例如，car)或结合至另外的靶标的其他细胞表面配体。此类另外的靶标的实例包括但不限于gramd1a、kcnk3、rai2、npl、stc1、tom1、f3、slc6a8、slc22a4、serinc3、ddit4l、ly96、nfasc、ifngr1、dner、slc22a1、itgb3、lrp10、icam1、ulbp2、slc22a15、aplp1、abtb2、aff1、agpat2、agtrap、akap6、bfsp1、bhlhe40、card6、ccdc69、ccdc71l、fam219a、fam219b、fam43a、fam8a1、folr3、gsap、gys1、hecw2、hif1a、inhba、map3k8、mt-nd5、mt-nd6、prickle2、lrp12、slc6a8、itgb3、lrp1本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种用于在有此需要的受试者中治疗Covid相关的肺纤维化的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含uPAR抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
2.一种用于在已经接受或正在接受放射疗法或化学放射疗法的受试者中治疗直肠癌的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含uPAR抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
3.一种用于在被诊断患有直肠癌的受试者中提高过继细胞疗法的疗效的方法，其包含向所述受试者施用有效剂量的放射疗法或化学放射疗法和治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含uPAR抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
4.一种用于在有此需要的受试者中减轻与年龄相关的体质下降的影响的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含uPAR抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述uPAR抗原结合片段
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述uPAR抗原结合片段包含SEQ IDNO:48的VH氨基酸序列和/或SEQ ID NO:50或SEQ ID NO:51的VL氨基酸序列。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述uPAR抗原结合片段包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQ ID NO:52、SEQ ID NO:53和SEQ ID NO:54。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中编码所述受体的所述核酸可操作地连接至启动子。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述启动子是组成型启动子。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述启动子是条件型启动子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述条件型启动子通过所述受体与uPAR抗原的结合来诱导。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受体是T细胞受体或非天然细胞受体。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受体是嵌合抗原受体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述uPAR抗原结合片段是scFv、Fab或F(ab)2。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受体连接至报告物或选择标志物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述报告物或选择标志物是GFP或LNGFR。
17.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中所述受体经由自切割接头连接至所述报告物或选择标志物。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包含(i)细胞外抗原结合结构域；(ii)跨膜结构域；和(iii)细胞内结构域。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含单链可变片段(scFv)。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含人scFv。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含SEQ ID NO:52-54中的任一者的uPAR scFv。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含与SEQ ID NO:52-54中的任一者具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的uPAR scFv。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含共价连接至所述细胞外抗原结合结构域的N末端的信号肽。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述跨膜结构域包含CD8跨膜结构域或CD28跨膜结构域。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中所述细胞内结构域包含一个或多个共刺激结构域。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一个或多个共刺激结构域选自CD28共刺激结构域、4-1BB共刺激结构域、OX40共刺激结构域、ICOS共刺激结构域、DAP-10共刺激结构域、PD-1共刺激结构域、CTLA-4共刺激结构域、LAG-3共刺激结构域、2B4共刺激结构域、BTLA共刺激结构域、CD3ζ-链或其任何组合。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述工程改造的免疫细胞是淋巴细胞或源自诱导多能干细胞(iPS)...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】
1.一种用于在有此需要的受试者中治疗covid相关的肺纤维化的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
2.一种用于在已经接受或正在接受放射疗法或化学放射疗法的受试者中治疗直肠癌的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
3.一种用于在被诊断患有直肠癌的受试者中提高过继细胞疗法的疗效的方法，其包含向所述受试者施用有效剂量的放射疗法或化学放射疗法和治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
4.一种用于在有此需要的受试者中减轻与年龄相关的体质下降的影响的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，所述工程改造的免疫细胞包括包含upar抗原结合片段的受体和/或编码所述受体的核酸。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中所述upar抗原结合片段包含：
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述upar抗原结合片段包含seq idno:48的vh氨基酸序列和/或seq id no:50或seq id no:51的vl氨基酸序列。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中所述upar抗原结合片段包含选自由以下组成的群组的氨基酸序列：seq id no:52、seq id no:53和seq id no:54。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中编码所述受体的所述核酸可操作地连接至启动子。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述启动子是组成型启动子。
10.根据权利要求8所述的方法，其中所述启动子是条件型启动子。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述条件型启动子通过所述受体与upar抗原的结合来诱导。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述受体是t细胞受体或非天然细胞受体。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述受体是嵌合抗原受体。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述upar抗原结合片段是scfv、fab或f(ab)2。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，其中所述受体连接至报告物或选择标志物。
16.根据权利要求15所述的方法，其中所述报告物或选择标志物是gfp或lngfr。
17.根据权利要求15至16中任一项所述的方法，其中所述受体经由自切割接头连接至所述报告物或选择标志物。
18.根据权利要求13至17中任一项所述的方法，其中所述嵌合抗原受体包含(i)细胞外抗原结合结构域；(ii)跨膜结构域；和(iii)细胞内结构域。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含单链可变片段(scfv)。
20.根据权利要求18至19中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含人scfv。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含seq id no:52-54中的任一者的upar scfv。
22.根据权利要求18至21中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含与seq id no:52-54中的任一者具有至少80％、85％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的upar scfv。
23.根据权利要求18至22中任一项所述的方法，其中所述细胞外抗原结合结构域包含共价连接至所述细胞外抗原结合结构域的n末端的信号肽。
24.根据权利要求18至23中任一项所述的方法，其中所述跨膜结构域包含cd8跨膜结构域或cd28跨膜结构域。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的方法，其中所述细胞内结构域包含一个或多个共刺激结构域。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述一个或多个共刺激结构域选自cd28共刺激结构域、4-1bb共刺激结构域、ox40共刺激结构域、icos共刺激结构域、dap-10共刺激结构域、pd-1共刺激结构域、ctla-4共刺激结构域、lag-3共刺激结构域、2b4共刺激结构域、btla共刺激结构域、cd3ζ-链或其任何组合。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的方法，其中所述工程改造的免疫细胞是淋巴细胞或源自诱导多能干细胞(ips)的任何免疫细胞。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述淋巴细胞是t细胞、b细胞或自然杀伤(nk)细胞。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述t细胞是cd4+t细胞或cd8+t细胞。
30.根据权利要求1至29中任一项所述的方法，其中所述工程改造的免疫细胞源自自体供体或同种异体供体。
31.一种用于在有此需要的受试者中治疗covid相关的肺纤维化的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，其中所述工程改造的免疫细胞包括包含seq id no:59或seq id no:60的氨基酸序列的受体，和/或编码所述受体的核酸。
32.一种用于在已经接受或正在接受放射疗法或化学放射疗法的受试者中治疗直肠癌的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，其中所述工程改造的免疫细胞包括包含seq id no:59或seq id no:60的氨基酸序列的受体，和/或编码所述受体的核酸。
33.一种用于在被诊断患有直肠癌的受试者中提高过继细胞疗法的疗效的方法，其包含向所述受试者施用有效剂量的放射疗法或化学放射疗法和治疗有效量的工程改造的免疫细胞，其中所述工程改造的免疫细胞包括包含seq id no:59或seq id no:60的氨基酸序列的受体，和/或编码所述受体的核酸。
34.一种用于在有此需要的受试者中减轻与年龄相关的体质下降的影响的方法，其包含向所述受试者施用治疗有效量的工程改造的免疫细胞，其中所述工程改造的免疫细胞包括包含seq id no:59或seq id no:60的氨基酸序列的受体，和/或编码所述受体的核酸。
35.根据权利要求31至34中任一项所述的方法，其中所述受体是非天然细胞受体。
36.根据权利要求31至35中任一项所述的方法，其中所述受体是t细胞受体。
37.根据权利要求31至36中任一项所述的方法，其中所述受体是嵌合抗原受体。
38.根据权利要求31至37中任一项所述的方法，其中编码所述受体的所述核酸可操作地连接至启动子。
39.根据权利要求38所述的方法，其中所述启动子是组成型启动子。
40.根据权利要求38所述的方法，其中所述启动子是条件型启动子。
41.根据权利要求40所述的方法，其中所述条件型启动子通过所述受体与upar多肽的结合来诱导。
42.根据权利要求31至41中任一项所述的方法，其中所述受体连接至报告物或选择...
【专利技术属性】
技术研发人员：S·W·洛，C·A·维加斯，P·罗姆瑟，
申请(专利权)人：纪念斯隆凯特琳癌症中心，
类型：发明
国别省市：
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